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Articulo de referencia

Molécula de adhesión de la unión

Una molécula de adhesión de unión ( JAM ) es una proteína que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas , [ 1 ] [ 2 ] y se expresa en una variedad de tejidos diferente...

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Una molécula de adhesión de unión ( JAM ) es una proteína que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas , [ 1 ] [ 2 ] y se expresa en una variedad de tejidos diferentes, como leucocitos , plaquetas y células epiteliales y endoteliales . [ 2 ] Se ha demostrado que regulan el ensamblaje del complejo de señalización tanto en sus dominios citoplasmáticos como extracelulares a través de la interacción con andamios que contienen un dominio PDZ y receptores de células adyacentes, respectivamente. [ 3 ] Las JAM se adhieren a las células adyacentes a través de interacciones con las integrinas LFA-1 y Mac-1 , que se encuentran en la β2 de los leucocitos y α4β1 , que se encuentra en la β1. Las JAM tienen muchas influencias en las interacciones entre leucocitos y células endoteliales, que están moderadas principalmente por las integrinas mencionadas anteriormente. [ 4 ] Interactúan en su dominio citoplasmático con proteínas de andamiaje que contienen un dominio PDZ, que son módulos comunes de interacción de proteínas que se dirigen a secuencias cortas de aminoácidos en el extremo C-terminal de las proteínas, para formar uniones estrechas tanto en células epiteliales como endoteliales a medida que se adquiere polaridad en la célula. [ 3 ]

Estructura

Las JAM suelen tener un tamaño de alrededor de 40 kDa . [ 5 ] Basándose en estudios cristalográficos realizados con JAM recombinantes extracelulares de ratón (rsJAM) y JAM humanas (hJAM), se ha demostrado que la JAM consta de un dominio V-set similar a la inmunoglobulina seguido de un segundo dominio de inmunoglobulina , unidos entre sí por una corta secuencia de enlace. El enlace establece extensos enlaces de hidrógeno con ambos dominios, y la cadena lateral de uno de los residuos principales del enlace, Leu128, suele estar incrustada en una hendidura hidrofóbica entre cada dominio similar a la inmunoglobulina. [ 6 ] Dos moléculas de JAM contienen dominios N-terminales que reaccionan de forma altamente complementaria debido a prolíficas interacciones iónicas e hidrofóbicas . Estas dos moléculas forman dímeros en forma de U y, posteriormente, se forman puentes salinos mediante un motivo R(V,I,L)E. [ 6 ] Se ha demostrado que este motivo es importante en la formación de dímeros y es común entre diferentes tipos de JAM. Generalmente consta de Arg58-Val59-Glu60 ubicado en el extremo N y puede disociarse en monómeros según las condiciones de la solución a la que se expone. Se ha demostrado que este motivo está presente en muchas variantes comunes de JAM, incluyendo rsJAM, hJAM, JAM-1, JAM-2 y JAM-3. [ 7 ]

Tipos

Tres moléculas JAM principales interactúan con diversas moléculas y receptores dentro del cuerpo:

Las uniones estrechas se forman por la acción conjunta de diferentes proteínas JAM. Muchas de estas proteínas JAM se localizan en dichas uniones.

JAM-1

JAM-1 fue la primera de las moléculas de adhesión de unión en ser descubierta, y se encuentra en las uniones estrechas tanto del epitelio como del endotelio.células l. [ 8 ] JAM-1 interactúa con las células de manera homofílica para preservar la estructura de la unión mientras modera su permeabilidad . También puede interactuar con receptores como una estructura heterofílica al actuar como ligando para LFA-1 y facilitar la transmigración de leucocitos . [ 8 ] JAM-1 también desempeña un papel importante en muchas funciones celulares diferentes, incluyendo ser tanto un receptor de reovirus como un receptor de plaquetas . [ 8 ]

JAM-2

Al igual que JAM-1, JAM-2 también pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas. [ 9 ] La localización de JAM-2 está modulada por la fosforilación de serina en las uniones estrechas, ya que la molécula se adhiere a otras proteínas de las uniones estrechas, como PAR-3 y ZO-1. Se ha demostrado que JAM-2 interactúa con estas proteínas, principalmente a través del dominio PDZ1, y también a través del dominio PDZ3. [ 10 ] Asimismo, se ha demostrado que JAM-2 actúa como ligando para muchas células inmunitarias y desempeña un papel en la atracción de linfocitos a órganos específicos. [ 10 ]

JAM-3

JAM-3 funciona de manera similar a JAM-2, ya que se localiza alrededor de las uniones estrechas de las células epiteliales y endoteliales, pero se ha demostrado que no puede adherirse a los leucocitos de la misma manera que otros JAM. [ 11 ] Se ha demostrado que las mutaciones de los intrones de JAM-3 conducen a hemorragias cerebrales y al desarrollo de cataratas . [ 11 ] Al igual que JAM-2, se ha demostrado que JAM-3 se asocia con proteínas de las uniones estrechas como PAR-3 y ZO-1. También se ha demostrado que JAM-3 interactúa con PARD3 (homólogo 3 de partición defectuosa).

Función

Los JAM cumplen muchas funciones diferentes dentro de la célula:

motilidad celular

Las JAM desempeñan un papel crítico en la regulación del movimiento celular en múltiples tipos celulares diferentes, como células epiteliales , endoteliales , leucocitarias y germinales . [ 10 ] JAM-1 regula la motilidad en células epiteliales moderando la expresión de la proteína integrina β1 aguas abajo de Rap1. Se ha demostrado que JAM-1 puede causar adhesión, extensión y movimiento celular a lo largo de ligandos β1, como colágeno IV y fibronectina . [ 3 ] JAM-1 también actúa para moderar la migración de vitronectina en células endoteliales. La vitronectina es un ligando para las integrinas αvβ3 y αvβ5 , que exhiben cooperatividad selectiva con bFGF y VEGF en la activación de la vía MAPK. JAM-1 y JAM-3 permiten que los leucocitos migren al tejido conectivo al liberar a los leucocitos polimorfonucleares del atrapamiento en las células endoteliales y las membranas basales . [ 3 ] En ausencia de JAM-1, estos leucocitos no pueden modular la endocitosis de la integrina β1 y no pueden expresarse eficazmente en la superficie celular (lo cual es esencial para la motilidad). [ 11 ]

Polaridad celular

JAM-1 y JAM-3 desempeñan funciones importantes en la regulación de la polaridad celular a través de sus interacciones con proteínas de polaridad celular. [ 5 ] JAM-1, JAM-2 y JAM-3 interactúan con PAR-3 para influir en la polaridad celular. PAR-3 es un factor importante en el complejo regulador de la polaridad celular y regula la polaridad en diferentes tipos de células en muchos organismos. [ 12 ] Todos los componentes del complejo PAR son necesarios para la formación de uniones estrechas entre células, pero pueden formarse uniones adherentes prematuras sin la presencia de componentes del complejo PAR. [ 3 ] Sin embargo, estas uniones no pueden desarrollarse eficientemente en uniones de células epiteliales maduras. También se ha demostrado que JAM-3 afecta la polaridad celular en espermátidas al regular la localización de la polaridad citosólica . [ 10 ]

Proliferación celular

Para preservar la homeostasis del tejido adulto, las células envejecidas deben ser reemplazadas por células nuevas con frecuencia variable, dependiendo del órgano. Algunos órganos que requieren altas tasas de recambio celular son el intestino delgado y el colon . Se ha demostrado que JAM-1 regula la proliferación de células en el colon. [ 8 ] En ratones deficientes en JAM-1 , se ha encontrado que la cantidad de células proliferantes en el colon aumentó considerablemente debido a la mayor proliferación de células TA. JAM-1 actúa suprimiendo la proliferación celular, lo cual se realiza restringiendo la actividad de Akt . [ 8 ] Estudios recientes también han señalado que JAM-1 preserva la integridad estructural de los tejidos más que la regulación del número de células.

Función en los procesos fisiológicos

Las JAM desempeñan un papel importante en muchos procesos fisiológicos diversos dentro del cuerpo humano, entre ellos:

Formación de uniones estrechas

Las uniones estrechas proporcionan la mayor parte de la función de la barrera presente en las superficies de las células epiteliales. En las uniones estrechas se localizan tanto JAM-1 como JAM-3, y JAM-3 se localiza exclusivamente en ellas. [ 3 ] La función de JAM-1 en la biología de las uniones estrechas es mediar, en parte, debido a la localización del complejo Par-αPKC en las uniones adherentes durante la formación de la unión. [ 3 ] Una vez formada la unión estrecha, están presentes muchas proteínas JAM-1, muchas de las cuales están fosforiladas en Ser285. [ 3 ] JAM-1 también regula la actividad de muchas claudinas diferentes en distintas células epiteliales. [ 7 ]

Angiogénesis

La angiogénesis es la generación de vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos preexistentes. Los estudios han demostrado que las proteínas presentes en las uniones estrechas actúan como intermediarias que modulan las vías de señalización angiogénicas . JAM-1 induce la proliferación de células endoteliales, lo que inicia el proceso de angiogénesis. [ 13 ] Un análisis de JAM-1 mostró una correlación entre la actividad de JAM-1 y la angiogénesis inducida por FGF2 tanto en la proliferación cancerosa como en la reparación vascular. [ 13 ]

Fertilidad masculina

Se ha demostrado que JAM-3 es un regulador principal del desarrollo de las espermátidas, así como del resto del sistema reproductor masculino . Dentro de las células de Sertoli del sistema reproductor masculino, JAM-3 interactúa con JAM-2 para influir en la polaridad de las espermátidas redondas y alargadas. [ 12 ] JAM-1 y JAM-2 también están presentes en la barrera hemato-testicular y contribuyen a su polaridad . Los estudios también han demostrado que la inactivación de JAM-3 puede impedir significativamente la fertilidad al bloquear el desarrollo y la proliferación de las células germinales masculinas. [ 3 ]

Referencias

  1. ↑ Greene C, Campbell M, Janigro D (enero de 2019). «Capítulo 1 - Fundamentos de la anatomía de la barrera hematoencefálica y las funciones globales». En Lonser RR, Sarntinoranont M , Bankiewicz K (eds.). Administración de fármacos al sistema nervioso . Academic Press. págs. 3-20 . doi : 10.1016/b978-0-12-813997-4.00001-3 . ISBN  978-0-12-813997-4. S2CID 198273920 . 
  2. 1 2 Ebnet K, Suzuki A, Ohno S, Vestweber D (enero de 2004). "Moléculas de adhesión de la unión (JAM): ¿más moléculas con funciones duales?". Journal of Cell Science . 117 (Pt 1): 19– 29. doi : 10.1242/jcs.00930 . PMID 14657270 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ebnet K (octubre de 2017). "Moléculas de adhesión de la unión (JAM): receptores de adhesión celular con funciones pleiotrópicas en la fisiología y el desarrollo celular". Physiological Reviews . 97 (4): 1529– 1554. doi : 10.1152/physrev.00004.2017 . PMID 28931565. S2CID 10846721 .  
  4. ↑ Lee HJ, Zheng JJ (mayo de 2010). "Dominios PDZ y sus socios de unión: estructura, especificidad y modificación" . Cell Communication and Signaling . 8 (1): 8. doi : 10.1186/1478-811X-8-8 . PMC 2891790. PMID 20509869 .  
  5. 1 2 Bauer HC, Traweger A, Bauer H (2004-01-01). "Proteínas de la unión estrecha en la barrera hematoencefálica". En HS, Westman J (eds.). 1 - Proteínas de la unión estrecha en la barrera hematoencefálica . San Diego: Academic Press. pp. 1–10 . doi : 10.1016/b978-012639011-7/50005-x . ISBN  978-0-12-639011-7.{{cite book}}: |work=ignorado ( ayuda )
  6. 1 2 Kostrewa D, Brockhaus M, D'Arcy A, Dale GE, Nelboeck P, Schmid G, et al. (agosto de 2001). "Estructura de rayos X de la molécula de adhesión de la unión: base estructural para la adhesión homofílica a través de un nuevo motivo de dimerización" . The EMBO Journal . 20 (16): 4391–8 . doi : 10.1093/emboj/20.16.4391 . PMC 125582. PMID 11500366 .   
  7. 1 2 Prota AE, Campbell JA, Schelling P, Forrest JC, Watson MJ, Peters TR, et al. (abril de 2003). "Estructura cristalina de la molécula de adhesión de unión humana 1: implicaciones para la unión del reovirus" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (9): 5366– 71. Bibcode : 2003PNAS..100.5366P . doi : 10.1073/pnas.0937718100 . PMC 404559. PMID 12697893 .   
  8. 1 2 3 4 5 Naik UP, Eckfeld K (2003). "Molécula de adhesión de la unión 1 (JAM-1)". Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents . 17 (4): 341– 7. PMID 15065765 . 
  9. ↑ "Molécula de adhesión de la unión JAM2 2 [ Homo sapiens (humano) ] - Gen - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 29 de noviembre de 2019 .
  10. 1 2 3 4 Ebnet K, Aurrand-Lions M, Kuhn A, Kiefer F, Butz S, Zander K, et al. (octubre de 2003). "Los miembros de la familia de moléculas de adhesión de la unión (JAM), JAM-2 y JAM-3, se asocian con la proteína de polaridad celular PAR-3: un posible papel de las JAM en la polaridad de las células endoteliales" . Journal of Cell Science . 116 (Pt 19): 3879–91 . doi : 10.1242/jcs.00704 . PMID 12953056 .  
  11. 1 2 3 "Molécula de adhesión de la unión JAM3 3 [ Homo sapiens (humano) ] - Gen - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 29 de noviembre de 2019 .
  12. 1 2 Rehder D, Iden S, Nasdala I, Wegener J, Brickwedde MK, Vestweber D, Ebnet K (octubre de 2006). "La molécula de adhesión de la unión-a participa en la formación de la polaridad apicobasal a través de diferentes dominios". Experimental Cell Research . 312 (17): 3389– 403. doi : 10.1016/j.yexcr.2006.07.004 . PMID 16919624 . 
  13. ^ Naik TU, Naik MU, Naik UP (enero de 2008). "Moléculas de adhesión de unión en la angiogénesis" . Fronteras en Biociencia . 13 (13): 258– 62. doi : 10.2741/2676 . PMID 17981544 . S2CID 11562413 .