Ironomicina

La ironomicina es un derivado de la salinomicina y una potente molécula pequeña contra las células madre cancerosas persistentes , que está siendo evaluada preclínicamente por SideROS para el tratamiento del cáncer. ^{[ 1 ]} Se ha demostrado que la ironomicina induce ferroptosis en líneas celulares de cáncer de mama y su mecanismo de acción implica la focalización del hierro lisosomal. ^{[ 2 ]}

La ironomicina mata las células madre del cáncer de mama en ratones y es más potente in vitro e in vivo que su producto natural antibacteriano precursor, la salinomicina. La ironomicina, y en menor medida la salinomicina, actúan sobre las células madre cancerosas responsables de la metástasis y la recaída. ^{[ 3 ]}

El mecanismo de acción por el cual la ironomicina y la salinomicina matan las células madre cancerosas implica el secuestro de hierro lisosomal, lo que conduce a la producción de especies reactivas de oxígeno , la permeabilización de la membrana lisosomal y la ferroptosis en el cáncer de mama. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Si bien las células mesenquimales del cáncer de mama son vulnerables a la ferroptosis, la ironomicina y la salinomicina pueden desencadenar la muerte celular independientemente de la ferroptosis en otros tipos de células cancerosas.

Estos fármacos candidatos abolieron la capacidad de HMLER CD24 ^low para formar colonias a bajas concentraciones, y la ironomicina impidió que estas células desarrollaran tumoresferas en suspensión, una característica bien establecida de las células madre cancerosas, a una dosis baja (es decir, 30 nM). Este efecto sobre las células madre cancerosas se ha demostrado in vivo , donde la ironomicina disminuyó la capacidad de siembra tumoral de las células tumorales (PDX de mama) de manera más eficiente que la salinomicina y el docetaxel . La endocitosis de hierro mediada por CD44 prevalece en el estado mesenquimal de las células cancerosas, y el hierro actúa como catalizador metálico para desmetilar la histona represora (H3K9) que regula la expresión de genes mesenquimales. ^{[ 5 ]}

La capacidad de la ironomicina para eliminar tanto las células madre cancerosas como las células cancerosas resistentes a los fármacos (persistentes) podría ofrecer una ventaja terapéutica en el tratamiento del cáncer. ^{[ 6 ]} La ironomicina es un fármaco en fase de desarrollo preclínico de la empresa de biotecnología SideROS para el tratamiento de cánceres resistentes a los fármacos, como la leucemia mieloide aguda , el cáncer de mama triple negativo, el cáncer de páncreas y el linfoma no Hodgkin.

Un equipo del ICSN ha desarrollado la síntesis química de análogos de salinomicina, incluyendo la ironomicina, que son más potentes que la salinomicina. La ironomicina se sintetiza en dos pasos a partir de la sal sódica de salinomicina: (1) una oxidación alílica quimioselectiva y (2) una aminación reductiva quimio- y diastereoselectiva en C20 que da lugar al derivado alquino ironomicina.

• La salinomicina, que es la materia prima para la síntesis de la ironomicina, es mucho menos potente in vitro contra las células cancerosas persistentes.
• Terapia dirigida