Red de coexpresión génica

Una red de coexpresión génica (GCN) es un grafo no dirigido , donde cada nodo corresponde a un gen , y un par de nodos se conecta mediante una arista si existe una relación de coexpresión significativa entre ellos. ^{[ 1 ]} Al disponer de perfiles de expresión génica de varios genes para diversas muestras o condiciones experimentales, se puede construir una red de coexpresión génica buscando pares de genes que muestren un patrón de expresión similar en todas las muestras, ya que los niveles de transcripción de dos genes coexpresados ​​aumentan y disminuyen conjuntamente en todas las muestras. Las redes de coexpresión génica son de interés biológico, ya que los genes coexpresados ​​están controlados por el mismo programa regulador transcripcional, están relacionados funcionalmente o pertenecen a la misma vía o complejo proteico. ^{[ 2 ]}

La dirección y el tipo de relaciones de coexpresión no están determinados en las redes de coexpresión génica; mientras que en una red reguladora génica (GRN) una arista dirigida conecta dos genes, representando un proceso bioquímico como una reacción, transformación, interacción, activación o inhibición. ^{[ 3 ]} En comparación con una GRN, una GCN no intenta inferir las relaciones de causalidad entre genes y en una GCN las aristas representan solo una relación de correlación o dependencia entre genes. ^{[ 4 ]} Los módulos o subgrafos altamente conectados en las redes de coexpresión génica corresponden a grupos de genes que tienen una función similar o participan en un proceso biológico común que causa muchas interacciones entre ellos. ^{[ 3 ]}

Las redes de coexpresión génica se construyen habitualmente utilizando conjuntos de datos generados por tecnologías de perfilado de expresión génica de alto rendimiento, como microarrays o RNA-Seq . Estas redes se utilizan para analizar datos de RNA-Seq de células individuales, con el fin de caracterizar mejor las relaciones entre genes en una cohorte de células de un tipo celular específico. ^{[ 5 ]}

El concepto de redes de coexpresión génica fue introducido por primera vez por Butte y Kohane en 1999 como redes de relevancia . ^{[ 6 ]} Recopilaron datos de medición de pruebas de laboratorio médico (p. ej., nivel de hemoglobina ) para varios pacientes y calcularon la correlación de Pearson entre los resultados de cada par de pruebas. Los pares de pruebas que mostraron una correlación superior a un cierto nivel se conectaron en la red (p. ej., nivel de insulina con glucosa en sangre). Butte y Kohane utilizaron este enfoque más tarde, empleando la información mutua como medida de coexpresión y datos de expresión génica para construir la primera red de coexpresión génica. ^{[ 7 ]}

Se han desarrollado numerosos métodos para construir redes de coexpresión génica. En principio, todos siguen un enfoque de dos pasos: calcular la medida de coexpresión y seleccionar un umbral de significancia. En el primer paso, se selecciona una medida de coexpresión y se calcula un índice de similitud para cada par de genes utilizando dicha medida. A continuación, se determina un umbral y los pares de genes con un índice de similitud superior a este umbral se consideran con una relación de coexpresión significativa y se conectan mediante una arista en la red.

Los datos de entrada para construir una red de coexpresión génica suelen representarse como una matriz. Si disponemos de los valores de expresión génica de m genes para n muestras (condiciones), los datos de entrada serían una matriz m×n , denominada matriz de expresión. Por ejemplo, en un experimento de microarrays, se miden los valores de expresión de miles de genes para varias muestras. En el primer paso, se calcula una puntuación de similitud (medida de coexpresión) entre cada par de filas de la matriz de expresión. La matriz resultante es una matriz m×m llamada matriz de similitud. Cada elemento de esta matriz muestra la similitud con la que cambian los niveles de expresión de dos genes. En el segundo paso, los elementos de la matriz de similitud que superan un cierto umbral (es decir, que indican una coexpresión significativa) se reemplazan por 1 y los elementos restantes por 0. La matriz resultante, denominada matriz de adyacencia , representa el grafo de la red de coexpresión génica construida. En esta matriz, cada elemento indica si dos genes están conectados en la red (elementos 1) o no (elementos 0).

Las redes de coexpresión intentan estimar las correlaciones directas y, a veces, indirectas entre pares de genes. Sin embargo, un gen individual puede estar controlado por múltiples reguladores. ^{[ 19 ]} En segundo lugar, como se analizó en las secciones anteriores, cada medida computacional de coexpresión está diseñada específicamente para capturar una característica única que no necesariamente es óptima para representar todos los tipos de interrelación transcripcional gen-a-gen, por ejemplo, la correlación de Pearson para relaciones lineales, la de Spearman para la clasificación de los genes, etc. En tercer y último lugar, el cálculo de las redes de coexpresión gen-a-gen para todo el genoma da como resultado matrices muy grandes que contienen una cantidad considerable de ruido, lo que plantea una dificultad significativa para explorar su diferenciación entre cohortes. Estos desafíos deben tenerse en cuenta al aplicar métodos avanzados de coexpresión a datos de expresión génica.

• Secuenciación de células individuales : las redes de coexpresión genética generadas a partir de datos de RNA-Seq masivos se han utilizado para aumentar la relación señal/ruido en escenarios de células individuales, con el fin de obtener mejores predicciones de la presencia de mutaciones específicas en células individuales, utilizando perfiles de expresión genética como variables independientes ^{[ 20 ].}
• Ingeniería inversa de redes genéticas : existen cientos de métodos para inferir redes reguladoras genéticas, y varias docenas se basan actualmente en análisis de coexpresión, correlación simple, información mutua o métodos bayesianos. ^{[ 21 ]}
• Biología vegetal : Los análisis de coexpresión se han utilizado ampliamente para buscar genes novedosos involucrados en vías metabólicas específicas de las plantas. Un ejemplo es la síntesis de la pared celular: la caracterización de los eslabones perdidos en este mecanismo metabólico fue posible gracias al descubrimiento de nuevos genes de celulosa sintasa (CESA), cuyos perfiles de expresión se correlacionan con miembros de la vía metabólica previamente conocidos. ^{[ 22 ]}

• Análisis de redes de correlación ponderada
• Redes reguladoras de genes
• Inferencia de redes biológicas
• Red biológica