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Hemofilia B

La hemofilia B , también escrita hemofilia B , es un trastorno de la coagulación sanguínea que provoca hematomas y sangrado con facilidad debido a una mutación hereditaria del g...

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La hemofilia B , también escrita hemofilia B , es un trastorno de la coagulación sanguínea que provoca hematomas y sangrado con facilidad debido a una mutación hereditaria del gen del factor IX , lo que resulta en una deficiencia de este factor. Es menos común que la deficiencia del factor VIII ( hemofilia A ). [ 3 ]

La hemofilia B fue reconocida por primera vez como una entidad patológica distinta en 1952. [ 4 ] También se la conoce por el epónimo enfermedad de Christmas , [ 1 ] llamado así en honor a Stephen Christmas , el primer paciente descrito con hemofilia B. Además, el primer informe de su identificación se publicó en la edición navideña del British Medical Journal . [ 4 ] [ 5 ]

La mayoría de las personas que tienen hemofilia B y experimentan síntomas son hombres. [ 6 ] La prevalencia de la hemofilia B en la población es de aproximadamente uno de cada 40 000; la hemofilia B representa alrededor del 15 % de los pacientes con hemofilia. [ 6 ] Muchas mujeres portadoras de la enfermedad no presentan síntomas. [ 6 ] Sin embargo, se estima que entre el 10 % y el 25 % de las mujeres portadoras tienen síntomas leves; en casos raros, las mujeres portadoras pueden tener síntomas moderados o graves. [ 6 ]

Signos y síntomas

Los síntomas incluyen hematomas fáciles , sangrado del tracto urinario ( hematuria ), hemorragias nasales ( epistaxis ) y sangrado en las articulaciones ( hemartrosis ). [ 1 ]

Complicaciones

Los pacientes con trastornos hemorrágicos presentan una mayor incidencia de enfermedad periodontal y caries dental, debido al miedo al sangrado, lo que conlleva una falta de higiene y cuidado bucal. La manifestación oral más prominente de la hemofilia B leve sería el sangrado gingival durante la exfoliación de la dentición primaria o el sangrado prolongado después de un procedimiento invasivo o una extracción dental. En la hemofilia grave, puede haber sangrado espontáneo de los tejidos orales (por ejemplo, paladar blando, lengua, mucosa bucal), labios y encías, con equimosis. En casos raros, puede observarse hemartrosis (sangrado en el espacio articular) de la articulación temporomandibular (ATM). [ 7 ]

Los pacientes con hemofilia experimentarán numerosos episodios de sangrado oral a lo largo de su vida. En promedio, 29,1 episodios de sangrado al año son lo suficientemente graves como para requerir terapia de reemplazo de factor en pacientes con deficiencia de F VIII, de los cuales el 9% afectaron las estructuras orales. Los niños con hemofilia grave presentan una prevalencia significativamente menor de caries dental y menores índices de placa en comparación con controles sanos de características similares. [ 8 ]

Genética

cromosoma X

El gen del factor IX se localiza en el cromosoma X (Xq27.1-q27.2). Es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X , lo que explica por qué afecta a un mayor número de varones. [ 9 ] [ 10 ] Una alteración en el gen F9, que produce el factor de coagulación sanguínea IX (9), causa la hemofilia B. [ 11 ]

En 1990, George Brownlee y Merlin Crossley demostraron que dos conjuntos de mutaciones genéticas impedían que dos proteínas clave se unieran al ADN de personas con una forma rara e inusual de hemofilia B —la hemofilia B de Leyden— en la que los pacientes experimentan episodios de sangrado excesivo en la infancia, pero tienen pocos problemas de sangrado después de la pubertad. [ 10 ]

Esta falta de unión de proteínas al ADN desactivaba el gen que produce el factor de coagulación IX , que previene el sangrado excesivo. [ 10 ]

En aproximadamente un tercio de las personas que nacen con hemofilia, no hay antecedentes familiares del trastorno. Esto ocurre cuando se produce un cambio genético aleatorio en el gen F8 o F9 durante la reproducción, el cual se transmite en la concepción. Una vez que la hemofilia aparece en una familia, el cambio genético se transmite de padres a hijos siguiendo el patrón habitual de la hemofilia. [ 11 ]

Fisiopatología

Coagulación (FIX está a la izquierda)

La deficiencia del factor IX conlleva una mayor propensión a la hemorragia , que puede ser espontánea o en respuesta a un traumatismo leve. [ 12 ]

La deficiencia del factor IX puede interferir en la cascada de coagulación, provocando hemorragias espontáneas en caso de traumatismo. El factor IX, al activarse, activa el factor X , que facilita la conversión de fibrinógeno en fibrina . [ 12 ]

El factor IX se activa finalmente en la coagulación mediante el cofactor factor VIII (específicamente IXa). Las plaquetas proporcionan un sitio de unión para ambos cofactores. Este complejo (en la vía de la coagulación) finalmente activará el factor X. [ 12 ]

Diagnóstico

El diagnóstico de hemofilia B se puede realizar mediante las siguientes pruebas/métodos: [ 2 ]

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial para esta condición hereditaria es el siguiente: hemofilia A , deficiencia del factor XI , enfermedad de von Willebrand , trastornos del fibrinógeno y síndrome de Bernard-Soulier [ 10 ].

Tratamiento

El tratamiento se administra de forma intermitente, cuando hay sangrado significativo. Incluye infusión intravenosa de factor IX y/o transfusiones de sangre. Debe evitarse el uso de AINE una vez realizado el diagnóstico, ya que pueden exacerbar un episodio hemorrágico. Cualquier procedimiento quirúrgico debe realizarse con ácido tranexámico concomitante . [ 4 ] [ 13 ]

Etranacogene dezaparvovec (Hemgenix) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en noviembre de 2022. [ 6 ] Es la primera terapia génica aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar la hemofilia B. [ 6 ]

Fitusiran (Qfitlia) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2025. [ 14 ] [ 15 ]

Consideraciones dentales

El tratamiento quirúrgico, incluida una simple extracción dental, debe planificarse para minimizar el riesgo de sangrado, hematomas excesivos o formación de hematomas. Se pueden utilizar férulas blandas termoformadas para proporcionar protección local tras una extracción dental o un sangrado prolongado posterior a la extracción. [ 16 ]

Investigación

En julio de 2022 se anunciaron los resultados de un candidato a terapia génica para la hemofilia B llamado FLT180, que funciona utilizando un virus adenoasociado (AAV) para restaurar la proteína del factor de coagulación IX (FIX). Se observaron niveles normales de la proteína con dosis bajas de la terapia, pero fue necesaria la inmunosupresión para disminuir el riesgo de respuestas inmunitarias relacionadas con el vector. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

Un avance notable en este campo es la terapia génica Hemgenix (etranacogene dezaparvovec) , aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . [ 5 ] Esta terapia de dosis única utiliza un vector AAV para administrar un gen del Factor IX modificado, lo que permite la producción endógena de FIX. Los ensayos clínicos han demostrado que Hemgenix reduce la necesidad de infusiones regulares de FIX y disminuye las tasas de sangrado anuales en personas con hemofilia B grave. [ 7 ]

Un grupo de productos denominados agentes reequilibrantes de la hemostasia , que alteran el equilibrio de la hemostasia, se encuentra actualmente en estudio. La alteración de la hemostasia afectaría a individuos con hemostasia defectuosa (que podría causar hemofilia B), quienes tendrían una respuesta hemostática normal. [ 20 ]

Las terapias sin reemplazo de factores ofrecen una alternativa a las infusiones tradicionales de FIX, ya que actúan sobre diferentes mecanismos de la cascada de coagulación para mejorar la hemostasia y reducir los episodios de sangrado.

  1. Anticuerpos monoclonales
    • Fitusiran : Una terapia en investigación que utiliza la tecnología de ARN de interferencia pequeño (siRNA) para reducir los niveles de antitrombina, aumentando así la generación de trombina y promoviendo la formación de coágulos. [ 8 ] Los primeros estudios clínicos sugieren que fitusiran puede reducir significativamente los episodios hemorrágicos en personas con hemofilia A y B, incluidas aquellas con inhibidores. [ 9 ]
  2. Inhibidores del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)
    • Concizumab : Un anticuerpo monoclonal dirigido contra el TFPI, diseñado para restaurar la hemostasia mediante el aumento de la producción de trombina. Actualmente en ensayos clínicos de fase avanzada, Concizumab ha demostrado eficacia en la reducción de episodios hemorrágicos en personas con hemofilia B, independientemente de la presencia o ausencia de inhibidores. [ 13 ]
  3. Terapias con ARN de interferencia pequeño (siRNA)
    • Las terapias con ARNip, como fitusiran, funcionan silenciando genes específicos implicados en la regulación de la coagulación. Estos tratamientos ofrecen la posibilidad de una dosificación mensual o menos frecuente, lo que proporciona una alternativa más conveniente a la terapia tradicional con FIX. [ 16 ]

Direcciones futuras La investigación en curso continúa explorando nuevos enfoques terapéuticos, incluyendo vectores de terapia génica mejorados con eficacia prolongada, terapias combinadas que optimizan la función de coagulación y perfeccionamientos adicionales en tratamientos no basados ​​en factores. A medida que estas terapias avanzan en ensayos clínicos y evaluaciones regulatorias, pueden ofrecer mejores opciones de manejo para las personas con hemofilia B, reduciendo potencialmente la carga del tratamiento y mejorando los resultados de salud a largo plazo. [ 17 ]

Se están llevando a cabo estudios adicionales de productos y enfoques de terapia génica en estudios preclínicos y ensayos clínicos de fase posterior. [ 21 ]

Historia

Factor IX

Stephen Christmas (12 de febrero de 1947 - 20 de diciembre de 1993) fue el primer paciente descrito con la enfermedad de Christmas (o hemofilia B) en 1952 por un grupo de médicos británicos. Christmas nació en Londres en el seno de una familia británica . Era hijo del actor de cine y televisión Eric Christmas . [ 22 ] Emigró a Toronto, Ontario , Canadá, con su familia, y fue allí, a la edad de dos años, cuando se le diagnosticó hemofilia en el Hospital para Niños Enfermos . La familia regresó a Londres en 1952 para visitar a sus parientes, y durante el viaje Stephen fue ingresado en el hospital. Se envió una muestra de su sangre al Centro de Hemofilia de Oxford , donde Rosemary Biggs y Robert Gwyn Macfarlane descubrieron que no tenía deficiencia del Factor VIII , que normalmente está disminuido en la hemofilia clásica, sino de una proteína diferente, que recibió el nombre de factor Christmas en su honor (y más tarde Factor IX ). [ 22 ] Stephen dependía de transfusiones de sangre y plasma , y ​​se infectó con el VIH en el período en que no se realizaban pruebas de detección de este virus en la sangre de forma rutinaria. Se convirtió en un trabajador activo de la Sociedad Canadiense de Hemofilia y luchó por la seguridad de las transfusiones desde que se infectó, pero desarrolló SIDA y murió a causa de él en 1993. [ 22 ]

En las décadas de 1950 y 1960, gracias a las nuevas tecnologías y los avances graduales en medicina, los científicos farmacéuticos encontraron una manera de extraer el factor IX del plasma fresco congelado (PFC) y administrárselo a las personas con hemofilia B. Si bien encontraron una forma de tratar la enfermedad, el PFC contenía solo una pequeña cantidad de factor IX , lo que requería grandes cantidades de PFC para tratar un episodio de sangrado real, lo que resultaba en la hospitalización del paciente. A mediados de la década de 1960, los científicos encontraron una manera de obtener una mayor cantidad de factor IX del PFC. A finales de la década de 1960, los científicos farmacéuticos encontraron métodos para separar el factor IX del plasma , lo que permitió la obtención de concentrados de factor IX envasados ​​de forma ordenada. Con el auge de los concentrados de factor IX, se facilitó que las personas recibieran tratamiento en casa. [ 23 ] Aunque estos avances en medicina tuvieron un impacto positivo significativo en el tratamiento de la hemofilia, también conllevó muchas complicaciones. A principios de la década de 1980, los científicos descubrieron que los medicamentos que habían creado transmitían virus por vía sanguínea , como la hepatitis y el VIH , el virus que causa el SIDA. Ante el aumento de estos virus mortales, los científicos tuvieron que buscar mejores métodos para analizar los productos sanguíneos que recibían de los donantes. En 1982, lograron un gran avance en la medicina al clonar el gen del factor IX . Este descubrimiento redujo el riesgo de contraer muchos virus. Si bien se creó el nuevo factor, no estuvo disponible para los pacientes con hemofilia B hasta 1997.

En 2009, un análisis de marcadores genéticos reveló que la hemofilia B era la enfermedad sanguínea que afectaba a muchas familias reales europeas del Reino Unido, Alemania, Rusia y España: la llamada "enfermedad real". [ 24 ] [ 25 ]

Sociedad y cultura

La hemofilia B se conoció como la "enfermedad real" debido a su presencia en familias europeas. La reina Victoria era portadora de hemofilia B y posteriormente la transmitió a otras familias gobernantes de Rusia, España y Alemania. [ 26 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 Enciclopedia MedlinePlus : Hemofilia B
  2. 1 2 Konkle, Barbara A.; Nakaya Fletcher, Shelley (1993). "Hemofilia B" . GeneReviews® . Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301668 . 
  3. ↑ Kliegman, Robert (2011). Nelson Textbook of Pediatrics (19.ª ed.). Filadelfia: Saunders. págs. 1700–1 . ISBN   978-1-4377-0755-7.
  4. 1 2 3 "Información sobre hemofilia B (deficiencia del factor IX) | Paciente" . Paciente . 3 de julio de 2014. Archivado del original el 26 de febrero de 2024. Consultado el 21 de abril de 2016 .
  5. 1 2 Biggs, R.; Douglas, AS; Macfarlane, RG; Dacie, JV; Pitney, WR; Merskey, C.; O'Brien, JR (27 de diciembre de 1952). "Enfermedad navideña" . BMJ . 2 (4799): 1378– 1382. doi : 10.1136 / bmj.2.4799.1378 . PMC 2022306. PMID 12997790 .  
  6. 1 2 3 4 5 6 "La FDA aprueba la primera terapia génica para tratar a adultos con hemofilia B" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 22 de noviembre de 2022. Archivado del original el 22 de noviembre de 2022. Consultado el 22 de noviembre de 2022 .Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  7. 1 2 "Hemofilia A" . Colegio de Higienistas Dentales de Ontario .
  8. 1 2 Glick, Michael (2015). Medicina oral de Burket (12.ª ed.). PMPH USA. págs. 473, 475, 481, 482. ISBN   978-1-60795-188-9.
  9. 1 2 "Entrada OMIM - # 306900 - HEMOFILIA B; HEMB" . omim.org . Consultado el 7 de octubre de 2016 .
  10. 1 2 3 4 "Hemofilia: Genética de MedlinePlus" . medlineplus.gov .
  11. 1 2 Servicios, Departamento de Salud y Servicios Humanos. "Hemofilia" . www.betterhealth.vic.gov.au . Consultado el 09-01-2025 .
  12. 1 2 3 Hemofilia B (deficiencia del factor IX) en eMedicine
  13. 1 2 Beck, Norman (2009). "Problemas relacionados con la transfusión". Hematología diagnóstica . Londres: Springer. págs. 407–423 . doi : 10.1007/978-1-84800-295-1_19 . ISBN  978-1-84800-282-1.
  14. ↑ "La FDA aprueba un nuevo tratamiento para la hemofilia A o B, con o sin inhibidores del factor" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE . UU. 28 de marzo de 2025. Archivado del original el 28 de marzo de 2025. Consultado el 29 de marzo de 2025 .
  15. ↑ "Qfitlia aprobado como la primera terapia en EE. UU. para tratar la hemofilia A o B con o sin inhibidores" . Sanofi (Comunicado de prensa). 28 de marzo de 2025. Consultado el 29 de marzo de 2025 .
  16. 1 2 Brewer, Andrew; Correa, Maria Elvira (mayo de 2006). Directrices para el tratamiento dental de pacientes con trastornos hemorrágicos hereditarios (PDF) . Tratamiento de la hemofilia. Vol. 40. Federación Mundial de Hemofilia. pág. 9.  
  17. 1 2 Chowdary, Pratima; Shapiro, Susan; Makris, Mike; Evans, Gillian; Boyce, Sara; Talks, Kate; Dolan, Gerard; Reiss, Ulrike; Phillips, Mark; Riddell, Anne; Peralta, Maria R.; Quaye, Michelle; Patch, David W.; Tuddenham, Edward; Dane, Allison; Watissée, Marie; Long, Alison; Nathwani, Amit (21 de julio de 2022). "Ensayo de fase 1-2 de terapia génica AAVS3 en pacientes con hemofilia B" . New England Journal of Medicine . 387 (3): 237– 247. doi : 10.1056/NEJMoa2119913 . PMID 35857660 . 
  18. ↑ «Una nueva terapia génica podría reducir el riesgo de hemorragias en pacientes con hemofilia» . ScienceDaily (Comunicado de prensa). University College London. 20 de julio de 2022.
  19. ↑ Gallagher, James (20 de julio de 2022). "Una terapia transformadora cura la hemofilia B" . BBC News .
  20. ↑ Mancuso, Maria Elisa; Mahlangu, Johnny N.; Pipe, Steven W. (13 de febrero de 2021). "El panorama cambiante del tratamiento de la hemofilia: de los concentrados de factor de coagulación de vida media estándar a la edición genética". Lancet . 397 (10274): 630– 640. doi : 10.1016/S0140-6736(20)32722-7 . ISSN 1474-547X . PMID 33460559 .  
  21. ↑ Kaczmarek, Radoslaw; Herzog, Roland W. (2023). "Mirando hacia el futuro de la terapia génica para la hemofilia A y B". Expert Review of Hematology . 16 (11): 807– 809. doi : 10.1080/17474086.2023.2268279 . ISSN 1747-4094 . PMID 37798911 .  
  22. 1 2 3 Giangrande, Paul LF (junio de 2003). "Seis caracteres en busca de un autor: la historia de la nomenclatura de los factores de coagulación". British Journal of Haematology . 121 (5): 703– 712. doi : 10.1046/j.1365-2141.2003.04333.x . PMID 12780784 . 
  23. ↑ Schramm, Wolfgang (noviembre de 2014). "La historia de la hemofilia: una breve revisión". Thrombosis Research . 134 : S4– S9. doi : 10.1016/j.thromres.2013.10.020 . PMID 24513149 . 
  24. ↑ "Caso cerrado: miembros famosos de la realeza padecieron hemofilia". ScienceAdviser . 18 de octubre de 2021. doi : 10.1126/article.31560 .
  25. ↑ Rogaev, Evgeny I.; Grigorenko, Anastasia P.; Faskhutdinova, Gulnaz; Kittler, Ellen LW; Moliaka, Yuri K. (6 de noviembre de 2009). "El análisis del genotipo identifica la causa de la 'enfermedad real'"" . Science . 326 (5954): 817. Bibcode : 2009Sci...326..817R . doi : 10.1126/science.1180660 . PMID 19815722 . 
  26. ↑ Park R (diciembre de 2013). "Intentos de tratar a pacientes con hemofilia, la "enfermedad real"" . Blood Res . 48 (4): 235– 6. doi : 10.5045/br.2013.48.4.235 . PMC 3894377 . PMID 24466543 .  

Lecturas adicionales

  • Franchini, Massimo (febrero de 2013). " Tratamiento de la hemofilia B: enfoque en el factor IX recombinante" . Biologics: Targets and Therapy . 7 : 33–38 . doi : 10.2147/BTT.S31582 . PMC 3575125. PMID 23430394 .  
  • Nathwani, Amit C.; Reiss, Ulreke M.; Tuddenham, Edward GD; Rosales, Cecilia; Chowdary, Pratima; McIntosh, Jenny; Della Peruta, Marco; Lheriteau, Elsa; Patel, Nishal; Raj, Deepak; Riddell, Anne; Pastel, junio; Rangarajan, Savita; Bevan, David; Derecho, Michael; Shen, Yu-Min; Halka, Kathleen G.; Basner-Tschakarjan, Etiena; Mingozzi, Federico; Alto, Katherine A.; Allá, James; Kay, Mark A.; Ng, Catherine YC; Zhou, Junfang; Cancio, María; Morton, Christopher L.; Gris, John T.; Srivastava, Deokumar; Nienhuis, Arthur W.; Davidoff, Andrew M. (20 de noviembre de 2014). "Seguridad y eficacia a largo plazo de la terapia génica con factor IX en la hemofilia B" . New England Journal of Medicine . 371 (21): 1994– 2004. doi : 10.1056/NEJMoa1407309 . PMC 4278802. PMID 25409372 .