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desoxirribozima

Las desoxirribozimas , también llamadas enzimas de ADN , ADNzimas o ADN catalítico , son oligonucleótidos de ADN capaces de realizar una reacción química específica , a menudo, ...

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Las desoxirribozimas , también llamadas enzimas de ADN , ADNzimas o ADN catalítico , son oligonucleótidos de ADN capaces de realizar una reacción química específica , a menudo, aunque no siempre, catalítica . Esto es similar a la acción de otras enzimas biológicas , como las proteínas o las ribozimas (enzimas compuestas de ARN ). [ 1 ] Sin embargo, a diferencia de la abundancia de enzimas proteicas en los sistemas biológicos y el descubrimiento de las ribozimas biológicas en la década de 1980, [ 2 ] [ 3 ] existe poca evidencia de desoxirribozimas de origen natural. [ 4 ] [ 5 ] Las desoxirribozimas no deben confundirse con los aptámeros de ADN , que son oligonucleótidos que se unen selectivamente a un ligando diana , pero no catalizan una reacción química posterior.

Con la excepción de las ribozimas, las moléculas de ácido nucleico dentro de las células sirven principalmente como almacenamiento de información genética debido a su capacidad para formar pares de bases complementarias, lo que permite la copia y transferencia de información genética de alta fidelidad . En contraste, las moléculas de ácido nucleico tienen una capacidad catalítica más limitada, en comparación con las enzimas proteicas, a solo tres tipos de interacciones: enlaces de hidrógeno , apilamiento pi y coordinación de iones metálicos . Esto se debe al número limitado de grupos funcionales de los monómeros de ácido nucleico : mientras que las proteínas están formadas por hasta veinte aminoácidos diferentes con diversos grupos funcionales, los ácidos nucleicos están formados por solo cuatro nucleobases químicamente similares . Además, el ADN carece del grupo 2'- hidroxilo que se encuentra en el ARN, lo que limita la competencia catalítica de las desoxirribozimas incluso en comparación con las ribozimas. [ 6 ]

Además de la inferioridad inherente de la actividad catalítica del ADN, la aparente falta de desoxirribozimas que ocurren naturalmente también puede deberse a la conformación principalmente de doble cadena del ADN en los sistemas biológicos, lo que limitaría su flexibilidad física y capacidad para formar estructuras terciarias , y por lo tanto limitaría drásticamente la capacidad del ADN de doble cadena para actuar como catalizador; [ 6 ] aunque hay algunos casos conocidos de ADN de cadena simple biológico como el ADN de cadena simple de múltiples copias (msDNA), ciertos genomas virales y la horquilla de replicación formada durante la replicación del ADN. Otras diferencias estructurales entre el ADN y el ARN también pueden jugar un papel en la falta de desoxirribozimas biológicos, como el grupo metilo adicional de la base del ADN timidina en comparación con la base del ARN uracilo o la tendencia del ADN a adoptar la hélice de forma B mientras que el ARN tiende a adoptar la hélice de forma A. [ 1 ] Sin embargo, también se ha demostrado que el ADN puede formar estructuras que el ARN no puede, lo que sugiere que, aunque existen diferencias en las estructuras que cada uno puede formar, ninguno es inherentemente más o menos catalítico debido a sus posibles motivos estructurales. [ 1 ]

En 2021, se publicó la base de datos DNAmoreDB para catalogar las desoxirribozimas conocidas. [ 7 ]

Tipos

Ribonucleasas

La forma trans (dos hebras separadas) de la ADNzima 17E. La mayoría de las ADNzimas ribonucleasas tienen una forma similar, compuesta por una hebra enzimática separada ( azul / cian ) y una hebra sustrato ( negra ). Dos brazos de bases complementarias flanquean el núcleo catalítico ( cian ) en la hebra enzimática y el ribonucleótido único ( rojo ) en la hebra sustrato. La flecha indica el sitio de escisión del ribonucleótido.

La clase más abundante de desoxirribozimas son las ribonucleasas , que catalizan la escisión de un enlace fosfodiéster de ribonucleótido mediante una reacción de transesterificación , formando un extremo fosfato cíclico 2'3' y un extremo hidroxilo 5' . [ 6 ] [ 8 ] Las desoxirribozimas ribonucleasas se seleccionan como oligonucleótidos monocatenarios largos capaces de reconocer un único ribonucleótido dentro de la molécula de ARN diana o sustrato como sitio de escisión. Tras la secuenciación enzimática, estas desoxirribozimas monocatenarias pueden exponerse a su sustrato de ARN y, a través de una serie de brazos de unión, hibridar con la molécula diana mediante enlaces de hidrógeno de Watson-Crick , adoptando una configuración trans (en esta configuración trans, una hebra es la ADNzima, que posee brazos de unión y núcleo(s) catalítico(s) o bucle(s), mientras que la otra hebra es la molécula de ARN que contiene el sitio de escisión).

El primer desoxirribozima conocido fue una ribonucleasa, descubierta en 1994 por Ronald Breaker mientras era becario postdoctoral en el laboratorio de Gerald Joyce en el Instituto de Investigación Scripps . [ 9 ] Este desoxirribozima, posteriormente llamado GR-5, [ 10 ] cataliza la escisión dependiente de Pb 2+ de un único fosfoéster de ribonucleótido a una velocidad que es más de 100 veces mayor en comparación con la reacción no catalizada. [ 9 ] Posteriormente, se desarrollaron desoxirribozimas adicionales que escinden ARN e incorporan diferentes cofactores metálicos, incluyendo el desoxirribozima E2 dependiente de Mg 2+ [ 11 ] y el desoxirribozima Mg5 dependiente de Ca 2+ . [ 12 ] Estas primeras desoxirribozimas no pudieron catalizar una cadena completa de ARN sustrato, pero al incorporar la cadena completa de ARN sustrato en el proceso de selección, se pudieron utilizar desoxirribozimas que funcionaban con sustratos que consistían en ARN completo o ADN completo con una sola base de ARN. [ 13 ] Las primeras de estas desoxirribozimas más versátiles, 8-17 y 10-23, son actualmente las desoxirribozimas más estudiadas. De hecho, se encontró que muchas desoxirribozimas descubiertas posteriormente contenían el mismo motivo central catalítico que 8-17, incluido el Mg5 descubierto previamente, lo que sugiere que este motivo representa la "solución más simple para el problema de la escisión del ARN". [ 8 ] [ 14 ] La ADNzima 10-23 contiene un núcleo catalítico de 15 nucleótidos que está flanqueado por dos dominios de reconocimiento de sustrato. Esta ADNzima escinde eficientemente los ARN complementarios de manera específica de secuencia entre una purina no apareada y una pirimidina apareada. Las ADNzimas dirigidas a AU o GU son más efectivas que las dirigidas a GC o AC. Además, se ha demostrado que las tasas de escisión del ARN aumentan después de la introducción de intercaladores o la sustitución de desoxiguanina por desoxiinosina en la unión del bucle catalítico. Específicamente, la adición de modificaciones 2'-O-metilo al sitio catalítico demostró aumentar significativamente la tasa de escisión tanto in vitro como in vivo. [ 15 ] Adicionalmente, estudios recientes se han centrado en desentrañar su cinética para comprender mejor su rendimiento. [ 16 ] Otras ribonucleasas de desoxirribozimas notables son aquellas que son altamente selectivas para un cofactor determinado. Entre este grupo se encuentran las desoxirribozimas selectivas de metales como Pb2+ -específico 17E, [ 17 ] UO 2 2+ -específico 39E, [ 18 ] y Na + -específico A43. [ 19 ] La primera estructura cristalina de una ADNzima se informó en 2016. [ 20 ] [ 21 ] Las ADNzimas basadas en el núcleo 10-23 y las respectivas MNAzimas que catalizan reacciones a temperaturas ambiente se describieron en 2018 [ 22 ] y abren las puertas para el uso de estas enzimas basadas en ácidos nucleicos para muchas otras aplicaciones sin necesidad de calentamiento.

Una molécula de ADN con la secuencia 5'-GGAGAACGCGAGGCAAGGCTGGGAGAAATGTGGATCACGATT-3' actúa como una desoxirribozima que utiliza la luz para reparar un dímero de timina , utilizando la serotonina como cofactor . [ 23 ]

ligasas de ARN

De particular interés son las ADN ligasas . [ 6 ] Estas moléculas han demostrado una quimioselectividad notable en las reacciones de ramificación del ARN. Aunque cada unidad repetitiva en una cadena de ARN posee un grupo hidroxilo libre , la ADN ligasa toma solo uno de ellos como punto de partida para la ramificación. Esto no se puede lograr con la química orgánica tradicional .

Otras reacciones

Desde entonces se han desarrollado muchas otras desoxirribozimas que catalizan la fosforilación del ADN, la adenilación del ADN , la desglucosilación del ADN , la metalación de porfirinas , la fotorreversión del dímero de timina [ 24 ] y la escisión del ADN.

Métodos

selección in vitro

Debido a que no se conocen desoxirribozimas naturales, la mayoría de las secuencias de desoxirribozimas conocidas se han descubierto mediante una técnica de selección in vitro de alto rendimiento, similar a SELEX . [ 25 ] [ 26 ] La selección in vitro utiliza un "conjunto" de un gran número de secuencias de ADN aleatorias (típicamente 10 14 –10 15 hebras únicas) que pueden ser examinadas para una actividad catalítica específica. El conjunto se sintetiza mediante síntesis en fase sólida de manera que cada hebra tenga dos regiones constantes ( sitios de unión de cebadores para amplificación por PCR) flanqueando una región aleatoria de cierta longitud, típicamente de 25 a 50 bases de longitud. Por lo tanto, el número total de hebras únicas, llamado espacio de secuencias, es 4 N donde N denota el número de bases en la región aleatoria. Como 4 25 ≈ 10 15 , no hay razón práctica para elegir regiones aleatorias de menos de 25 bases de longitud, mientras que ir más allá de este número de bases significa que el espacio de secuencias total no puede ser explorado. Sin embargo, dado que probablemente existen muchos candidatos potenciales para una reacción catalítica determinada dentro del espacio de secuencias, regiones aleatorias de 50 e incluso más han producido con éxito desoxirribozimas catalíticas. [ 26 ]

El conjunto se somete primero a una etapa de selección, durante la cual las hebras catalíticas se separan de las hebras no catalíticas. El método de separación exacto dependerá de la reacción que se esté catalizando. Por ejemplo, la etapa de separación para la escisión de ribonucleótidos a menudo utiliza cromatografía de afinidad , en la que una etiqueta biológica unida a cada hebra de ADN se elimina de las hebras catalíticamente activas mediante la escisión de una base de ribonucleótido. Esto permite separar las hebras catalíticas mediante una columna que se une específicamente a la etiqueta, ya que las hebras no activas permanecerán unidas a la columna mientras que las hebras activas (que ya no poseen la etiqueta) fluyen a través de ella. Una configuración común para esto es una etiqueta de biotina con una columna de afinidad de estreptavidina . [ 25 ] [ 26 ] También se puede utilizar la separación basada en electroforesis en gel, en la que el cambio en el peso molecular de las hebras tras la reacción de escisión es suficiente para causar un cambio en la ubicación de las hebras reactivas en el gel. [ 26 ] Después del paso de selección, el conjunto reactivo se amplifica mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para regenerar y amplificar las hebras reactivas, y el proceso se repite hasta obtener un conjunto con suficiente reactividad. Se requieren múltiples rondas de selección porque algunas hebras no catalíticas inevitablemente pasarán por cualquier paso de selección individual. Por lo general, se requieren de 4 a 10 rondas para una actividad catalítica inequívoca, [ 8 ] aunque a menudo se necesitan más rondas para condiciones catalíticas más estrictas. Después de un número suficiente de rondas, el conjunto final se secuencia y las hebras individuales se prueban para su actividad catalítica. [ 26 ] La dinámica del conjunto se puede describir mediante modelado matemático, [ 27 ] que muestra cómo los oligonucleótidos experimentan unión competitiva con los objetivos y cómo el resultado evolutivo se puede mejorar mediante el ajuste fino de los parámetros.

Las desoxirribozimas obtenidas mediante selección in vitro se optimizarán para las condiciones de selección, como la concentración de sal , el pH y la presencia de cofactores . Por ello, mediante pasos de selección positiva, se puede lograr actividad catalítica únicamente en presencia de cofactores específicos u otras condiciones, así como mediante pasos de selección negativa contra otras condiciones indeseadas.

evolución in vitro

Un método similar para obtener nuevas desoxirribozimas es mediante evolución in vitro . Aunque este término se usa a menudo indistintamente con selección in vitro , evolución in vitro se refiere más apropiadamente a un procedimiento ligeramente diferente en el que el conjunto inicial de oligonucleótidos se altera genéticamente en rondas posteriores mediante recombinación genética o mutaciones puntuales . [ 25 ] [ 26 ] Para mutaciones puntuales, el conjunto se puede amplificar usando PCR con propensión a errores para producir muchas hebras diferentes de varias mutaciones simples aleatorias. Al igual que con la selección in vitro , las hebras evolucionadas con mayor actividad tenderán a dominar el conjunto después de múltiples pasos de selección, y una vez que se alcanza una actividad catalítica suficiente, el conjunto se puede secuenciar para identificar las hebras más activas.

El conjunto inicial para la evolución in vitro puede derivarse de un subconjunto reducido del espacio de secuencias, como una ronda específica de un experimento de selección in vitro , que a veces también se denomina reselección in vitro . [ 26 ] El conjunto inicial también puede derivarse de la amplificación de una sola hebra de oligonucleótido. Como ejemplo de esto último, un estudio reciente demostró que se puede seleccionar una desoxirribozima funcional mediante la evolución in vitro de una hebra precursora de oligonucleótido no catalítica. Un fragmento de ADN elegido arbitrariamente, derivado del transcrito de ARNm de la albúmina sérica bovina, evolucionó mediante mutaciones puntuales aleatorias durante 25 rondas de selección. Mediante el análisis de secuenciación profunda de varias generaciones del conjunto, se pudo rastrear la evolución de la hebra de desoxirribozima más catalítica a través de cada mutación simple subsiguiente. [ 28 ] Esta primera evolución exitosa de ADN catalítico a partir de un precursor no catalítico podría respaldar la hipótesis del mundo de ARN . En otro estudio reciente, una ribozima de ARN ligasa se convirtió en una desoxirribozima mediante la evolución in vitro del análogo desoxirribo inactivo de la ribozima. La nueva desoxirribozima de ARN ligasa contenía solo doce mutaciones puntuales, dos de las cuales no afectaron la actividad, y tenía una eficiencia catalítica de aproximadamente 1/10 de la ribozima original, aunque los investigadores plantearon la hipótesis de que la actividad podría incrementarse aún más mediante una selección adicional. [ 29 ] Esta primera evidencia de transferencia de función entre diferentes ácidos nucleicos podría respaldar varias hipótesis previas al Mundo del ARN .

Aplicaciones

Aunque las enzimas de ARN se descubrieron antes que las enzimas de ADN, estas últimas tienen algunas ventajas distintivas. El ADN es más rentable y se puede producir con una longitud de secuencia mayor y con mayor pureza en la síntesis en fase sólida . [ 30 ] Varios estudios han demostrado el uso de ADNzimas para inhibir la replicación de los virus de la influenza A y B en células huésped. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] También se ha demostrado que las ADNzimas inhiben la replicación del coronavirus del SARS (SARS-CoV), [ 36 ] el virus sincitial respiratorio (VSR), [ 36 ] el rinovirus humano 14 [ 37 ] y el VHC [ 38 ]

Ensayos clínicos de fármacos

El asma se caracteriza por una inflamación inducida por eosinófilos motivada por una célula T auxiliar tipo 2 (Th2). Al dirigirse al factor de transcripción GATA3 de la vía Th2 con una ADNzima, podría ser posible neutralizar la inflamación. Se evaluó la seguridad y eficacia de SB010, una nueva ADNzima 10-23, y se encontró que tiene la capacidad de escindir e inactivar el ARN mensajero de GATA3 en ensayos clínicos de fase IIa. El tratamiento con SB010 contrarrestó significativamente las respuestas asmáticas tardías y tempranas después de la agravación de alérgenos en pacientes varones con asma alérgica. [ 39 ] El factor de transcripción GATA-3 también es una diana interesante, de la formulación tópica de ADNzima SB012, para una nueva estrategia terapéutica en la colitis ulcerosa (CU). La CU es una enfermedad inflamatoria intestinal idiopática definida por inflamaciones crónicas recurrentes del tracto gastrointestinal, y se caracteriza por una inflamación mucosa superficial y continua, que afecta predominantemente al intestino grueso. Los pacientes que no responden eficazmente a las estrategias de tratamiento actuales de la UC presentan graves inconvenientes, uno de los cuales puede llevar a la cirugía colorrectal, y puede resultar en una calidad de vida gravemente comprometida. Por lo tanto, los pacientes con UC moderada o grave pueden beneficiarse significativamente de estas nuevas alternativas terapéuticas, de las cuales SB012 se encuentra en ensayos clínicos de fase I. [ 40 ] La dermatitis atópica (DA) es un trastorno inflamatorio crónico de la piel, en el que los pacientes sufren de eccema, a menudo prurito intenso en la piel afectada, así como complicaciones e infecciones secundarias. La DA surge de una regulación positiva de las respuestas inmunitarias modificadas Th2, por lo que un nuevo enfoque para la DA que utiliza ADNzimas dirigidas a GATA-3 es una opción de tratamiento plausible. La ADNzima tópica SB011 se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase II. [ 41 ] La investigación de ADNzimas para el tratamiento del cáncer también está en marcha. El desarrollo de una ADNzima 10-23 capaz de bloquear la expresión del IGF-I (factor de crecimiento similar a la insulina I, que contribuye al crecimiento celular normal y a la tumorigénesis) mediante la inhibición de su ARNm podría ser útil para bloquear la secreción de IGF-I por parte de las células estromales prostáticas primarias, inhibiendo así el desarrollo del tumor de próstata. Además, se espera que este tratamiento también inhiba la metástasis hepática, a través de la inhibición del IGF-I en el hígado (la principal fuente de IGF-I sérico). [ 15 ]

Sensores

Las ADNzimas han encontrado aplicaciones prácticas en biosensores de metales. [ 42 ] [ 43 ] Se utilizó un biosensor basado en ADNzimas para detectar iones de plomo en el agua de las Escuelas Públicas de St. Paul en Minnesota. [ 44 ] Además, las ADNzimas se han utilizado en combinación con aptámeros y biorreceptores de ácidos nucleicos para el desarrollo de un bioensayo multiplex. [ 45 ]

Síntesis asimétrica

La quiralidad es otra propiedad que una ADNzima puede aprovechar. El ADN se presenta en la naturaleza como una doble hélice dextrógira y, en la síntesis asimétrica, un catalizador quiral es una herramienta valiosa para la síntesis de moléculas quirales a partir de una fuente aquiral. En una aplicación, se preparó un catalizador de ADN artificial mediante la unión de un ion cobre a través de un espaciador. [ 46 ] El complejo cobre-ADN catalizó una reacción de Diels-Alder en agua entre ciclopentadieno y una aza chalcona. Se encontró que los productos de la reacción (endo y exo) estaban presentes con un exceso enantiomérico del 50 %. Posteriormente, se descubrió que se podía inducir un exceso enantiomérico del 99 %, y que tanto la velocidad como la enantioselectividad estaban relacionadas con la secuencia de ADN.

Bioconjugación con ADNzima hGQ

La ADNzima hemina/G-cuádruplex consta de ADN formador de G-cuádruplex que puede unirse al cofactor hemina (también conocido como Fe(III)Protoporfirina IX), formando un complejo que puede realizar ciertas reacciones de oxidación en presencia de peróxido de hidrógeno. [ 47 ] Esta ADNzima puede oxidar moléculas pequeñas, como la dopamina y el trifosfato de adenosina, [ 48 ] pero también puede utilizarse para la modificación de péptidos [ 49 ] y proteínas [ 50 ] [ 51 ] mediante la unión de moléculas pequeñas.

Otros usos

Otros usos del ADN en química son la síntesis dirigida por plantillas de ADN , la catálisis enantioselectiva, [ 52 ] los nanocables de ADN y la computación de ADN . [ 53 ]

Véase también

Referencias

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