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complejo DREAM

El complejo DREAM (socio de dimerización, similar a RB, E2F y multivulval clase B) es un complejo proteico responsable de la regulación de la expresión génica dependiente del ci...

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El complejo DREAM (socio de dimerización, similar a RB, E2F y multivulval clase B) es un complejo proteico responsable de la regulación de la expresión génica dependiente del ciclo celular . [ 1 ] [ 2 ] El complejo está conservado evolutivamente, aunque algunos de sus componentes varían de una especie a otra. En humanos, las proteínas clave del complejo son RBL1 (p107) y RBL2 (p130), ambas homólogas de RB (p105) y que se unen a los factores de transcripción represores E2F4 y E2F5 ; DP1 , DP2 y DP3, socios de dimerización de E2F; y MuvB, que es un complejo de LIN9 /37/52/54 y RBBP4 . [ 1 ]

Descubrimiento

Los genes que codifican el complejo MuvB se identificaron originalmente a partir de estudios de mutación con pérdida de función en C. elegans . Cuando mutaban, estos genes producían gusanos con múltiples órganos similares a vulvas, de ahí el nombre "Muv". Se clasificaron tres clases de genes Muv: los genes de clase B codifican homólogos de RB, E2F y DP1 de mamíferos, y otros como LIN-54, LIN-37, LIN-7 y LIN-52, cuyas funciones aún no se comprendían. [ 3 ] [ 4 ]

Estudios en células foliculares ováricas de Drosophila melanogaster identificaron un complejo proteico que se unía a genes corion de amplificación repetida. El complejo incluía genes con una homología cercana con los genes MuvB, como Mip130, Mip120 y Mip40. Estos genes Mip se identificaron como homólogos de los genes MuvB LIN9, LIN54 y LIN37, respectivamente. [ 5 ] Estudios posteriores en extractos nucleares de embriones de mosca confirmaron la coexistencia de estas proteínas con otras como los homólogos de RB Rbf1 y Rbf2, y otras como E2f y Dp. El complejo proteico se denominó, por lo tanto, complejo Drosophila RBF, E2f2 y Mip (dREAM). La interrupción del complejo dREAM mediante la inactivación por ARN de interferencia de sus componentes condujo a una mayor expresión de genes regulados por E2f que normalmente están silenciados, lo que implica el papel de dREAM en la regulación negativa de genes. [ 6 ] Posteriormente, en Drosophila melanogaster , también se encontró un parálogo específico de testículo del complejo Myb-MuvB/DREAM conocido como tMAC (complejo de detención meiótica específico de testículo), que está involucrado en la detención meiótica. [ 7 ]

Posteriormente se identificó un complejo proteico similar a dREAM en un extracto de C. elegans que contenía DP, RB y MuvB, y se denominó DRM. Este complejo incluía homólogos de mamíferos de RB y DP, y otros miembros del complejo MuvB. [ 8 ]

El complejo DREAM de mamíferos se identificó mediante inmunoprecipitación de p130 con análisis de espectrometría de masas. Los resultados mostraron que p130 se asociaba con E2F4, E2F5, el socio de dimerización DP, y LIN9, LIN54, LIN37, LIN52 y RBBP4 que componen el complejo MuvB. La inmunoprecipitación de los factores MuvB también reveló la asociación de BMYB. La posterior inmunoprecipitación con BMYB produjo todas las proteínas centrales de MuvB, pero no otros miembros del complejo DREAM: p130, p107, E2F4/5 y DP. Esto indicó que MuvB se asociaba con BMYB para formar el complejo BMYB-MuvB o con p130/p107, E2F4/5 y DP para formar el complejo DREAM. Se encontró que el complejo DREAM era predominante en células quiescentes o en estado de inanición, y el complejo BMYB-MuvB se encontró en células en división activa, lo que sugiere funcionalidades separadas para estos dos complejos. [ 9 ]

También se descubrieron recientemente complejos similares a MuvB en Arabidopsis que incluyen ortólogos de E2F y MYB combinados con ortólogos de LIN9 y LIN54. [ 10 ] [ 11 ]

Función

La función principal del complejo DREAM es reprimir la expresión génica de G1/S y G2/M durante la quiescencia (G 0 ). La entrada en el ciclo celular disocia p130 del complejo y conduce al reclutamiento posterior de proteínas activadoras E2F. Esto permite la expresión de genes regulados por E2F en las fases G1 tardía y S. BMYB ( MYBL2 ), que es reprimido por el complejo DREAM durante G 0 también puede expresarse en este momento y se une a MuvB durante la fase S para promover la expresión de genes clave de la fase G 2 / M como CDK1 y CCNB1 . FOXM1 es luego reclutado en G 2 para promover aún más la expresión génica (por ejemplo, AURKA ). Durante la fase S tardía BMYB es degradado a través de CUL1 ( complejo SCF ), mientras que FOXM1 es degradado durante la mitosis por el APC/C . [ 1 ] [ 12 ] Cerca del final del ciclo celular, el complejo DREAM es reensamblado por DYRK1A para reprimir los genes G1/S y G2/M.

Complejo DREAM de mamíferos en G0 y principios de G1

G0

Durante la quiescencia, el complejo DREAM reprime la expresión génica en las fases G1/S y G2/M. En sistemas de mamíferos, estudios de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) han revelado que los componentes de DREAM se encuentran juntos en los promotores de genes que alcanzan su pico en la fase G1/S o G2/M . [ 9 ] Por otro lado, la abrogación del complejo DREAM condujo a una mayor expresión de genes regulados por E2F que normalmente se reprimen en la fase G0. [ 9 ] [ 13 ] A diferencia de las células de mamíferos, el complejo dREAM de la mosca se encontró en casi un tercio de todos los promotores, lo que puede reflejar un papel más amplio de dREAM en la regulación génica, como la muerte celular programada de las células precursoras neuronales . [ 14 ] [ 15 ]

El acoplamiento del complejo DREAM a los promotores se logra mediante la unión de LIN-54 a regiones conocidas como regiones de homología de genes del ciclo celular (CHR). Estas son secuencias específicas de nucleótidos que se encuentran comúnmente en los promotores de genes expresados ​​durante la fase S tardía o la fase G2/M. El acoplamiento también puede lograrse mediante la unión de las proteínas E2F a secuencias conocidas como sitios de elementos dependientes del ciclo celular (CDE). Se han encontrado algunos genes dependientes del ciclo celular donde tanto las CHR como los CDE están próximos entre sí. Dado que p130-E2F4 puede formar asociaciones estables con el complejo MuvB, la proximidad de las CHR a los CDE sugiere que la afinidad de unión del complejo DREAM a los genes diana mejora cooperativamente mediante la asociación con ambos sitios de unión. [ 16 ]

Cuando DREAM se acopla al promotor, p130 se une a LIN52, y esta asociación inhibe la unión de LIN52 a las proteínas modificadoras de la cromatina . [ 17 ] [ 18 ] Por lo tanto, a diferencia de RB-E2F, es improbable que el complejo DREAM reclute directamente modificadores de la cromatina para reprimir la expresión génica, aunque se han sugerido algunas asociaciones. [ 19 ] [ 20 ] El complejo DREAM podría, en cambio, regular negativamente la expresión génica al afectar el posicionamiento de los nucleosomas . El ADN compactado en los sitios de inicio de la transcripción inhibe la expresión génica al bloquear el acoplamiento de la ARN polimerasa . [ 21 ] En gusanos, por ejemplo, la pérdida de una proteína del complejo MuvB, LIN35, conduce a la pérdida de asociaciones de histonas represivas y a una alta expresión de genes dependientes del ciclo celular. Sin embargo, aún no se ha dilucidado la evidencia directa del vínculo entre las histonas represivas y el complejo DREAM. [ 22 ]

Desensamblaje del complejo DREAM en mamíferos durante la fase G1/S

G1/S

Al igual que su homólogo, RB-E2F, el complejo DREAM también se ve afectado por estímulos de crecimiento similares y la actividad subsiguiente de ciclina -CDK. El aumento de la actividad de ciclina D-CDK4 y ciclina E-CDK2 disocia el complejo DREAM del promotor mediante la fosforilación de p130. [ 18 ] La p130 hiperfosforilada se degrada posteriormente [ 23 ] [ 24 ] y E2F4 se exporta del núcleo. [ 25 ] Una vez que los E2F represores se liberan, los E2F activadores se unen al promotor para regular positivamente los genes G1/S que promueven la síntesis de ADN y la transición del ciclo celular. [ 26 ] BMYB también se regula positivamente durante este tiempo, y luego se une a genes que alcanzan su máximo en la fase G2/M. [ 9 ] [ 27 ] [ 28 ] La unión de BMYB a los genes del ciclo celular tardío depende de su asociación con el núcleo MuvB para formar el complejo BMYB-MuvB, que luego puede regular positivamente los genes en la fase G2/M. [ 12 ]

Mitosis tardía

Cerca del final de la mitosis, p130 y p107 se desfosforilan desde su estado hiperfosforilado por la fosfatasa PP2a . [ 29 ] [ 30 ] La inhibición de la actividad de PP2a redujo la unión al promotor de algunas de las proteínas del complejo DREAM en la fase G1 subsiguiente y la desrepresión de la expresión génica. [ 31 ]

Se ha demostrado que otros componentes se fosforilan para que se produzca el ensamblaje del complejo DREAM. De estos, la fosforilación de LIN52 en su residuo S28 es la mejor comprendida. La sustitución de esta serina por alanina provocó una reducción en la unión del núcleo MuvB a p130 y afectó la capacidad de las células para entrar en quiescencia. Esto indica que la fosforilación de LIN52 S28 es necesaria para la correcta asociación y función del complejo DREAM mediante la unión con p130. Un regulador conocido de la fosforilación del residuo S28 es DYRK1A . La pérdida de esta quinasa conduce a una disminución de la fosforilación del residuo S28 y de la asociación de p130 con MuvB. [ 13 ] También se descubrió que DYRK1A degrada la ciclina D1, lo que aumentaría los niveles de p21; ambos contribuyen a la salida del ciclo celular. [ 32 ]

También se demostró que el complejo DREAM regula la citocinesis a través de GAS2L3. [ 33 ]

Terapia contra el cáncer

Debido a su función reguladora en el ciclo celular, la modulación del complejo DREAM podría mejorar los tratamientos contra el cáncer, como el imatinib . [ 34 ] [ 35 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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