genética médica

En Europa, la formación de médicos en genética clínica/médica está supervisada por la Unión Europea de Médicos Especialistas (UEMS) . Esta organización tiene como objetivo armonizar y elevar los estándares de la formación de médicos especialistas en toda Europa. La UEMS ha establecido los Requisitos Europeos de Formación (REF) para la Genética Médica , que sirven de guía para la educación y la formación de los genetistas médicos.

Las personas que deseen ingresar a programas de formación en genética clínica deben poseer un título de Doctor en Medicina (MD) o, en algunos países, un título de Licenciado en Medicina y Cirugía (MB ChB o MB BS). Estas cualificaciones garantizan que los residentes cuenten con los conocimientos médicos fundamentales necesarios para especializarse en Genética Médica. El programa de formación óptimo tiene una duración total de cinco años: un año de formación médica general (que suele abarcar áreas como medicina general, pediatría, obstetricia y ginecología, neurología, psiquiatría y medicina interna), seguido de cuatro años de formación especializada en Genética Médica. Esta formación especializada debe incluir al menos dos años de atención clínica a pacientes y al menos seis meses en diagnóstico genético de laboratorio. El progreso de los residentes se evalúa mediante un programa estructurado que comienza con la observación y avanza hacia la práctica independiente bajo supervisión, culminando en la capacidad de gestionar casos complejos de forma autónoma.

La certificación final implica una evaluación exhaustiva, que puede incluir exámenes nacionales o el Certificado Europeo en Genética Médica y Genómica (ECMGG) . Este certificado sirve como referencia de altos estándares en la especialidad en toda Europa y es cada vez más reconocido por diversas autoridades reguladoras nacionales.

En Estados Unidos, los médicos que practican genética clínica están acreditados por la Junta Estadounidense de Genética Médica y Genómica (ABMGG). ^{[ 2 ]} Para convertirse en un profesional certificado en genética clínica, un médico debe completar un mínimo de 24 meses de formación en un programa acreditado por la ABMGG. Las personas que buscan ser admitidas en programas de formación en genética clínica deben poseer un título de Doctor en Medicina (MD) o Doctor en Osteopatía (DO) (o su equivalente) y haber completado un mínimo de 12 meses de formación en un programa de residencia acreditado por el Colegio Estadounidense de Médicos de Familia (ACGME) en medicina interna , pediatría , obstetricia y ginecología , u otra especialidad médica. ^{[ 3 ]}

En Australia y Nueva Zelanda, la genética clínica es un programa de formación avanzada de tres años para quienes ya poseen el título de médico ( MBBS o MD ) y han completado con éxito la formación básica en pediatría o medicina para adultos . La formación está supervisada por el Real Colegio Australiano de Médicos, con la colaboración de la Asociación Australiana de Genetistas Clínicos en la elaboración del plan de estudios a través de su organización matriz, la Sociedad de Genética Humana de Australasia . ^{[ 4 ]}

Los estudios cromosómicos se utilizan en la clínica de genética general para determinar la causa de retraso en el desarrollo o discapacidad intelectual, defectos congénitos, rasgos dismórficos o autismo. El análisis cromosómico también se realiza en el período prenatal para determinar si un feto presenta aneuploidía u otras reordenaciones cromosómicas. Finalmente, las anomalías cromosómicas se detectan con frecuencia en muestras de cáncer. Se han desarrollado numerosos métodos diferentes para el análisis cromosómico:

• El análisis cromosómico mediante cariotipo implica tinciones especiales que generan bandas claras y oscuras, lo que permite identificar cada cromosoma bajo el microscopio.
• La hibridación fluorescente in situ (FISH, por sus siglas en inglés) consiste en el marcaje fluorescente de sondas que se unen a secuencias de ADN específicas, y se utiliza para identificar aneuploidías, deleciones o duplicaciones genómicas, caracterizar translocaciones cromosómicas y determinar el origen de los cromosomas en anillo .
• La tinción cromosómica es una técnica que utiliza sondas fluorescentes específicas para cada cromosoma con el fin de marcarlos de forma diferencial. Esta técnica se utiliza con mayor frecuencia en la citogenética del cáncer, donde pueden producirse reordenamientos cromosómicos complejos.
• La hibridación genómica comparativa en microarrays es una técnica molecular reciente que consiste en la hibridación de una muestra de ADN individual con una lámina de vidrio o un chip de microarrays que contiene sondas moleculares (desde grandes cromosomas artificiales bacterianos de aproximadamente 200 kb hasta pequeños oligonucleótidos) que representan regiones únicas del genoma. Este método es particularmente sensible para la detección de ganancias o pérdidas genómicas en todo el genoma, pero no detecta translocaciones equilibradas ni distingue la ubicación del material genético duplicado (por ejemplo, una duplicación en tándem frente a una duplicación por inserción).

Se realizan estudios bioquímicos para detectar desequilibrios de metabolitos en los fluidos corporales, generalmente la sangre (plasma/suero) o la orina, pero también en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En determinadas circunstancias, también se emplean pruebas específicas de la función enzimática (en leucocitos, fibroblastos de la piel, hígado o músculo). En Estados Unidos, el cribado neonatal incluye pruebas bioquímicas para detectar afecciones tratables como la galactosemia y la fenilcetonuria (PKU). Los pacientes con sospecha de padecer una afección metabólica podrían someterse a las siguientes pruebas:

• El análisis cuantitativo de aminoácidos se realiza típicamente mediante la reacción de ninhidrina, seguida de cromatografía líquida para medir la cantidad de aminoácidos en la muestra (ya sea orina, plasma/suero o LCR). La medición de aminoácidos en plasma o suero se utiliza en la evaluación de trastornos del metabolismo de los aminoácidos, como trastornos del ciclo de la urea , enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce y fenilcetonuria (PKU) . La medición de aminoácidos en orina puede ser útil en el diagnóstico de cistinuria o síndrome de Fanconi renal, como se observa en la cistinosis .
• El análisis de ácidos orgánicos en orina puede realizarse mediante métodos cuantitativos o cualitativos, pero en ambos casos la prueba se utiliza para detectar la excreción de ácidos orgánicos anormales . Estos compuestos se producen normalmente durante el metabolismo de los aminoácidos y los ácidos grasos de cadena impar, pero se acumulan en pacientes con ciertas afecciones metabólicas .
• El perfil combinado de acilcarnitina detecta compuestos como ácidos orgánicos y ácidos grasos conjugados con carnitina. La prueba se utiliza para la detección de trastornos relacionados con el metabolismo de los ácidos grasos, incluido el MCAD .
• El piruvato y el lactato son subproductos del metabolismo normal, especialmente durante el metabolismo anaeróbico . Estos compuestos se acumulan normalmente durante el ejercicio o la isquemia, pero también se encuentran elevados en pacientes con trastornos del metabolismo del piruvato o trastornos mitocondriales.
• El amoníaco es un producto final del metabolismo de los aminoácidos y se convierte en urea en el hígado mediante una serie de reacciones enzimáticas denominadas ciclo de la urea . Por lo tanto, se pueden detectar niveles elevados de amoníaco en pacientes con trastornos del ciclo de la urea , así como en otras afecciones que implican insuficiencia hepática .
• Las pruebas enzimáticas se realizan para una amplia gama de trastornos metabólicos con el fin de confirmar un diagnóstico sospechado en función de las pruebas de detección.

• La secuenciación del ADN se utiliza para analizar directamente la secuencia genómica de un gen específico. Generalmente, solo se analizan las partes del gen que codifican la proteína expresada ( exones ) y pequeñas porciones de las regiones no traducidas adyacentes y los intrones . Por lo tanto, si bien estas pruebas son altamente específicas y sensibles, no identifican de forma rutinaria todas las mutaciones que podrían causar una enfermedad.
• El análisis de metilación del ADN se utiliza para diagnosticar ciertos trastornos genéticos causados ​​por alteraciones de mecanismos epigenéticos como la impronta genómica y la disomía uniparental .
• La transferencia Southern es una técnica antigua basada en la detección de fragmentos de ADN separados por tamaño mediante electroforesis en gel y detectados con sondas radiomarcadas. Esta prueba se utilizaba habitualmente para detectar deleciones o duplicaciones en enfermedades como la distrofia muscular de Duchenne , pero está siendo reemplazada por técnicas de hibridación genómica comparativa en microarrays de alta resolución . La transferencia Southern sigue siendo útil en el diagnóstico de trastornos causados ​​por repeticiones de trinucleótidos .

En general, los trastornos metabólicos surgen de deficiencias enzimáticas que alteran las vías metabólicas normales. Por ejemplo, en el ejemplo hipotético:

A ⟶ B ⟶ C ⟶ D AAAA ⟶ BBBBBB ⟶ CCCCCCCCCC ⟶ (sin D) XYZXY | (Z nula o insuficiente) EEEEE

El compuesto "A" se metaboliza a "B" por la enzima "X", el compuesto "B" se metaboliza a "C" por la enzima "Y", y el compuesto "C" se metaboliza a "D" por la enzima "Z". Si la enzima "Z" está ausente, el compuesto "D" también estará ausente, mientras que los compuestos "A", "B" y "C" se acumularán. La patogénesis de esta afección particular podría deberse a la falta del compuesto "D", si este es fundamental para alguna función celular, o a la toxicidad debida al exceso de "A", "B" y/o "C", o a la toxicidad debida al exceso de "E", que normalmente solo está presente en pequeñas cantidades y solo se acumula cuando hay un exceso de "C". El tratamiento del trastorno metabólico podría lograrse mediante la suplementación dietética del compuesto "D" y la restricción dietética de los compuestos "A", "B" y/o "C", o mediante el tratamiento con un medicamento que promueva la eliminación del exceso de "A", "B", "C" o "E". Otro enfoque que se puede adoptar es la terapia de reemplazo enzimático, en la que se administra al paciente una infusión de la enzima "Z" que le falta, o bien una terapia con cofactores para aumentar la eficacia de cualquier actividad residual de la enzima "Z".

• Dieta

La restricción y suplementación dietética son medidas clave en varios trastornos metabólicos conocidos, como la galactosemia , la fenilcetonuria (PKU), la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce , las acidurias orgánicas y los trastornos del ciclo de la urea . Estas dietas restrictivas pueden ser difíciles de mantener para el paciente y su familia, y requieren una estrecha consulta con un nutricionista especializado en trastornos metabólicos. La composición de la dieta variará según las necesidades calóricas del niño en crecimiento, y se requiere especial atención durante el embarazo si la mujer padece alguno de estos trastornos.

• Medicamento

Los enfoques médicos incluyen la mejora de la actividad enzimática residual (en casos donde la enzima se produce pero no funciona correctamente), la inhibición de otras enzimas en la vía bioquímica para prevenir la acumulación de un compuesto tóxico o la desviación de un compuesto tóxico a otra forma que pueda excretarse. Algunos ejemplos incluyen el uso de altas dosis de piridoxina (vitamina B6) en algunos pacientes con homocistinuria para aumentar la actividad de la enzima cistationina sintasa residual, la administración de biotina para restaurar la actividad de varias enzimas afectadas por la deficiencia de biotinidasa , el tratamiento con NTBC en la tirosinemia para inhibir la producción de succinilacetona que causa toxicidad hepática y el uso de benzoato de sodio para disminuir la acumulación de amoníaco en los trastornos del ciclo de la urea .

• Terapia de reemplazo enzimático

Ciertas enfermedades de almacenamiento lisosomal se tratan con infusiones de una enzima recombinante (producida en laboratorio), que puede reducir la acumulación de estos compuestos en diversos tejidos. Algunos ejemplos son la enfermedad de Gaucher , la enfermedad de Fabry , las mucopolisacaridosis y la glucogenosis tipo II . Estos tratamientos se ven limitados por la capacidad de la enzima para llegar a las zonas afectadas (por ejemplo, la barrera hematoencefálica impide que la enzima llegue al cerebro) y, en ocasiones, pueden asociarse a reacciones alérgicas. La eficacia clínica a largo plazo de las terapias de reemplazo enzimático varía considerablemente entre las diferentes enfermedades.

• Bloqueadores de los receptores de angiotensina en el síndrome de Marfan y la enfermedad de Loeys-Dietz.
• Trasplante de médula ósea
• terapia génica

A veces, el vínculo entre una enfermedad y una variante genética inusual es más sutil. La arquitectura genética de las enfermedades comunes es un factor importante para determinar hasta qué punto los patrones de variación genética influyen en las diferencias grupales en los resultados de salud. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Según la hipótesis de enfermedad común/variante común , las variantes comunes presentes en la población ancestral antes de la dispersión de los humanos modernos desde África juegan un papel importante en las enfermedades humanas. ^{[ 20 ]} Las variantes genéticas asociadas con la enfermedad de Alzheimer, la trombosis venosa profunda, la enfermedad de Crohn y la diabetes tipo 2 parecen ajustarse a este modelo. ^{[ 21 ]} Sin embargo, la generalidad del modelo aún no se ha establecido y, en algunos casos, está en duda. ^{[ 18 ] [ 22 ] [ 23 ]} Algunas enfermedades, como muchos cánceres comunes, no parecen estar bien descritas por el modelo de enfermedad común/variante común. ^{[ 24 ]}

Otra posibilidad es que las enfermedades comunes surjan en parte por la acción de combinaciones de variantes que son individualmente raras. ^{[ 25 ] [ 26 ]} La mayoría de los alelos asociados a enfermedades descubiertos hasta la fecha han sido raros, y las variantes raras tienen más probabilidades que las variantes comunes de estar distribuidas de manera diferente entre grupos que se distinguen por su ascendencia. ^{[ 24 ] [ 27 ]} Sin embargo, los grupos podrían albergar conjuntos diferentes, aunque tal vez superpuestos, de variantes raras, lo que reduciría los contrastes entre grupos en la incidencia de la enfermedad.

El número de variantes que contribuyen a una enfermedad y las interacciones entre esas variantes también podrían influir en la distribución de enfermedades entre grupos. La dificultad encontrada para encontrar alelos contribuyentes para enfermedades complejas y para replicar asociaciones positivas sugiere que muchas enfermedades complejas involucran numerosas variantes en lugar de un número moderado de alelos, y la influencia de cualquier variante dada puede depender de manera crítica del trasfondo genético y ambiental. ^{[ 22 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} Si se requieren muchos alelos para aumentar la susceptibilidad a una enfermedad, es poco probable que la combinación necesaria de alelos se concentre en un grupo particular únicamente por deriva genética. ^{[ 31 ]}

Un área en la que las categorías poblacionales pueden ser consideraciones importantes en la investigación genética es el control de la confusión entre la subestructura poblacional , las exposiciones ambientales y los resultados de salud. Los estudios de asociación pueden producir resultados espurios si los casos y los controles tienen frecuencias alélicas diferentes para genes que no están relacionados con la enfermedad que se está estudiando, ^{[ 32 ]} aunque la magnitud de este problema en los estudios de asociación genética es objeto de debate. ^{[ 33 ] [ 34 ]} Se han desarrollado varios métodos para detectar y tener en cuenta la subestructura poblacional, ^{[ 35 ] [ 36 ]} pero estos métodos pueden ser difíciles de aplicar en la práctica. ^{[ 37 ]}

La subestructura poblacional también puede utilizarse ventajosamente en estudios de asociación genética. ^{[ 38 ]} Por ejemplo, las poblaciones que representan mezclas recientes de grupos ancestrales geográficamente separados pueden exhibir un desequilibrio de ligamiento de mayor alcance entre los alelos de susceptibilidad y los marcadores genéticos que en el caso de otras poblaciones. ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]} Los estudios genéticos pueden utilizar este desequilibrio de ligamiento de mezcla para buscar alelos de enfermedad con menos marcadores de los que se necesitarían de otro modo. Los estudios de asociación también pueden aprovechar las experiencias contrastantes de los grupos raciales o étnicos, incluidos los grupos migrantes, para buscar interacciones entre alelos particulares y factores ambientales que podrían influir en la salud. ^{[ 43 ] [ 44 ]}