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CHEK1

La quinasa de punto de control 1 , comúnmente conocida como Chk1 , es una proteína quinasa específica de serina/treonina que, en humanos, está codificada por el gen CHEK1 . [ 5 ...

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La quinasa de punto de control 1 , comúnmente conocida como Chk1 , es una proteína quinasa específica de serina/treonina que, en humanos, está codificada por el gen CHEK1 . [ 5 ] [ 6 ] Chk1 coordina la respuesta al daño del ADN (DDR) y la respuesta del punto de control del ciclo celular. [ 7 ] La activación de Chk1 da como resultado la iniciación de los puntos de control del ciclo celular, la detención del ciclo celular , la reparación del ADN y la muerte celular para evitar que las células dañadas progresen a través del ciclo celular.

Descubrimiento

En 1993, Beach y colaboradores identificaron inicialmente a Chk1 como una serina/treonina quinasa que regula la transición de la fase G2/M en la levadura de fisión. [ 8 ] Se demostró que la expresión constitutiva de Chk1 en la levadura de fisión induce la detención del ciclo celular . El mismo gen, denominado Rad27, fue identificado en la levadura de gemación por Carr y colaboradores. En 1997, se identificaron homólogos en organismos más complejos, como la mosca de la fruta , el ser humano y el ratón. [ 9 ] A través de estos hallazgos, resulta evidente que Chk1 está altamente conservado desde la levadura hasta los humanos. [ 5 ]

Estructura

El gen humano Chk1 se localiza en el cromosoma 11, en la banda citogenética 11q22-23. Chk1 posee un dominio quinasa N-terminal, una región de enlace, un dominio regulador SQ/TQ y un dominio C-terminal. [ 9 ] Chk1 contiene cuatro residuos de Ser/Gln. [ 8 ] La activación de Chk1 se produce principalmente mediante la fosforilación de los sitios conservados Ser-317, Ser-345 y, con menor frecuencia, en Ser-366. [ 8 ] [ 10 ]

Función

Las quinasas de punto de control (Chk) son quinasas de proteínas que participan en el control del ciclo celular. Se han identificado dos subtipos de quinasas de punto de control: Chk1 y Chk2. Chk1 es un componente central de las vías de vigilancia del genoma y un regulador clave del ciclo celular y la supervivencia celular. Chk1 es necesaria para la activación de los puntos de control del daño del ADN y recientemente se ha demostrado que desempeña un papel en el ciclo celular normal (sin alteraciones). [ 9 ] Chk1 influye en varias etapas del ciclo celular, incluyendo la fase S, la transición G2/M y la fase M. [ 8 ]

Además de mediar en los puntos de control del ciclo celular, Chk1 también contribuye a los procesos de reparación del ADN, la transcripción genética, la producción de óvulos, el desarrollo embrionario, las respuestas celulares a la infección por VIH y la viabilidad de las células somáticas. [ 8 ] [ 11 ]

Fase S

Chk1 es esencial para el mantenimiento de la integridad genómica. Chk1 monitoriza la replicación del ADN en ciclos celulares no perturbados y responde al estrés genotóxico si está presente. [ 9 ] Chk1 reconoce la inestabilidad de la cadena de ADN durante la replicación y puede detenerla para dar tiempo a que los mecanismos de reparación del ADN restauren el genoma. [ 8 ] Recientemente, se ha demostrado que Chk1 media en los mecanismos de reparación del ADN y lo hace activando varios factores de reparación. Además, Chk1 se ha asociado con tres aspectos particulares de la fase S, que incluyen la regulación del inicio tardío de la replicación, el control del proceso de elongación y el mantenimiento de la estabilidad de la horquilla de replicación del ADN. [ 8 ]

Transición G2/M

En respuesta al daño del ADN, Chk1 es un importante transductor de señales para la activación del punto de control G2/M. La activación de Chk1 mantiene a la célula en la fase G2 hasta que esté lista para entrar en la fase mitótica. Este retraso permite que el ADN se repare o que se produzca la muerte celular si el daño del ADN es irreversible. [ 12 ] Chk1 debe inactivarse para que la célula transite de la fase G2 a la mitosis; los niveles de expresión de Chk1 están mediados por proteínas reguladoras.

Fase M

Chk1 tiene una función reguladora en el punto de control del huso, sin embargo, la relación es menos clara en comparación con los puntos de control en otras etapas del ciclo celular. Durante esta fase, el elemento activador de Chk1 del ADN monocatenario no puede generarse, lo que sugiere una forma alternativa de activación. Estudios en células de linfoma de pollo deficientes en Chk1 han mostrado mayores niveles de inestabilidad genómica y falla en la detención durante la fase del punto de control del huso en la mitosis. [ 8 ] Además, las células epiteliales mamarias haploinsuficientes mostraron cromosomas mal alineados y segregación anormal. Estos estudios sugieren que la depleción de Chk1 puede conducir a defectos en el punto de control del huso, lo que resulta en anomalías mitóticas.

Interacciones

El daño al ADN induce la activación de Chk1, lo que facilita el inicio de la respuesta al daño del ADN (DDR) y los puntos de control del ciclo celular. La respuesta al daño del ADN es una red de vías de señalización que conduce a la activación de los puntos de control, la reparación del ADN y la apoptosis para impedir que las células dañadas progresen en el ciclo celular.

Activación de Chk1

Chk1 está regulado por ATR a través de la fosforilación, formando la vía ATR-Chk1. Esta vía reconoce el ADN monocatenario (ssDNA) que puede ser resultado del daño inducido por UV , estrés de replicación y entrecruzamiento entre cadenas. [ 8 ] [ 9 ] A menudo, el ssDNA puede ser resultado de una replicación anormal durante la fase S a través del desacoplamiento de las enzimas de replicación helicasa y ADN polimerasa . [ 8 ] Estas estructuras de ssDNA atraen a ATR y finalmente activan la vía del punto de control.

Sin embargo, la activación de Chk1 no depende exclusivamente de ATR; a menudo se requieren proteínas intermedias implicadas en la replicación del ADN. Proteínas reguladoras como la proteína de replicación A , Claspin, Tim/Tipin, Rad17 y TopBP1 pueden participar para facilitar la activación de Chk1. Otras interacciones proteicas intervienen para inducir la fosforilación máxima de Chk1. La activación de Chk1 también puede ser independiente de ATR mediante interacciones con otras proteínas quinasas como PKB/AKT, MAPKAPK y p90/RSK. [ 8 ]

Además, se ha demostrado que Chk1 es activada por la subunidad Scc1 de la proteína cohesina en los cigotos . [ 13 ]

Detención del ciclo celular

Chk1 interactúa con muchos efectores posteriores para inducir la detención del ciclo celular. En respuesta al daño del ADN, Chk1 fosforila principalmente a Cdc25 , lo que resulta en su degradación proteasómica . [ 9 ] La degradación tiene un efecto inhibitorio sobre la formación de complejos de quinasas dependientes de ciclinas, que son impulsores clave del ciclo celular. [ 14 ] Al dirigirse a Cdc25, la detención del ciclo celular puede ocurrir en múltiples puntos temporales, incluyendo la transición G1/S, la fase S y la transición G2/M. [ 8 ] Además, Chk1 puede dirigirse a Cdc25 indirectamente a través de la fosforilación de Nek11.

La quinasa WEE1 y PLK1 también son dianas de Chk1 para inducir la detención del ciclo celular. La fosforilación de la quinasa WEE1 inhibe cdk1, lo que resulta en la detención del ciclo celular en la fase G2. [ 8 ]

Chk1 tiene un papel en el punto de control del huso durante la mitosis, por lo que interactúa con las proteínas de ensamblaje del huso, la quinasa Aurora A y la quinasa Aurora B. [ 9 ]

reparación del ADN

Recientemente, se ha demostrado que Chk1 media en los mecanismos de reparación del ADN, activando factores de reparación como el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA), FANCE, Rad51 y TLK. [ 8 ] Chk1 facilita la estabilización de la horquilla de replicación durante la replicación y reparación del ADN; sin embargo, se necesita más investigación para definir las interacciones subyacentes. [ 9 ]

Relevancia clínica

Chk1 tiene un papel central en la coordinación de la respuesta al daño del ADN y, por lo tanto, es un área de gran interés en oncología y en el desarrollo de terapias contra el cáncer. [ 15 ] Inicialmente se pensó que Chk1 funcionaba como un supresor tumoral debido al papel regulador que desempeña entre las células con daño en el ADN.

Sin embargo, no se ha encontrado evidencia de mutantes homocigotos con pérdida de función para Chk1 en tumores humanos. [ 8 ] En cambio, se ha demostrado que Chk1 se sobreexpresa en numerosos tumores, incluyendo carcinoma de mama, colon, hígado, estómago y nasofaringe. [ 8 ] Existe una correlación positiva entre la expresión de Chk1 y el grado tumoral y la recurrencia de la enfermedad, lo que sugiere que Chk1 puede promover el crecimiento tumoral. [ 8 ] [ 9 ] [ 15 ] Chk1 es esencial para la supervivencia celular y, a través de altos niveles de expresión en tumores, su función puede estar induciendo la proliferación de células tumorales. Además, un estudio ha demostrado que la inhibición de Chk1 reactiva la actividad supresora de tumores del complejo de la proteína fosfatasa 2A (PP2A) en células cancerosas. [ 16 ] Los estudios han demostrado que la pérdida completa de Chk1 suprime la carcinogénesis inducida químicamente; sin embargo, la haploinsuficiencia de Chk1 resulta en la progresión tumoral. [ 9 ] Debido a la posibilidad de participación de Chk1 en la promoción tumoral, la quinasa y las moléculas de señalización relacionadas pueden ser objetivos terapéuticos potencialmente eficaces.

Las terapias contra el cáncer utilizan terapias que dañan el ADN, como quimioterapias y radiación ionizante, para inhibir la proliferación de células tumorales e inducir la detención del ciclo celular. [ 17 ] Las células tumorales con niveles elevados de Chk1 adquieren ventajas de supervivencia debido a su capacidad para tolerar un mayor nivel de daño en el ADN. Por lo tanto, Chk1 puede contribuir a la resistencia a la quimioterapia. [ 18 ] Para optimizar las quimioterapias, se debe inhibir Chk1 para reducir la ventaja de supervivencia. [ 7 ] El gen Chk1 se puede silenciar eficazmente mediante la inactivación por siRNA para su posterior análisis, según una validación independiente. [ 19 ] Al inhibir Chk1, las células cancerosas pierden la capacidad de reparar el ADN dañado, lo que permite que los agentes quimioterapéuticos actúen con mayor eficacia. La combinación de terapias que dañan el ADN, como quimioterapia o radioterapia, con la inhibición de Chk1 mejora la muerte celular dirigida y proporciona letalidad sintética. [ 20 ]

Muchos cánceres dependen en gran medida de la detención del ciclo celular mediada por Chk1, especialmente si los cánceres son deficientes en p53 . [ 21 ] Aproximadamente el 50% de los cánceres poseen mutaciones de p53, lo que ilustra la dependencia que muchos cánceres pueden tener de la vía de Chk1. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] La inhibición de Chk1 permite la focalización selectiva de células mutantes de p53, ya que los niveles de Chk1 tienen más probabilidades de expresarse en niveles altos en células tumorales con deficiencias de p53. [ 15 ] [ 25 ] Aunque este método de inhibición es altamente específico, investigaciones recientes han demostrado que Chk1 también tiene un papel en el ciclo celular normal. [ 26 ] Por lo tanto, los efectos fuera de objetivo y la toxicidad asociados con las terapias combinadas que utilizan inhibidores de Chk1 deben considerarse durante el desarrollo de nuevas terapias. [ 27 ]

En un enfoque computacional combinado, se seleccionó un conjunto de moléculas de aminoarilbenzosubereno semisintéticas de origen vegetal desarrolladas internamente para su análisis. De entre estas, Bch10 se consideró un inhibidor potencial de CHK1 en comparación con los cinco principales inhibidores cocristalizados, basándose en su afinidad de unión y perfil de toxicidad. [ 28 ]

Mitosis

Durante la meiosis en humanos y ratones, la proteína quinasa CHEK1 es importante para integrar la reparación del daño del ADN con la detención del ciclo celular. [ 29 ] CHEK1 se expresa en los testículos y se asocia con los complejos sinaptonémicos meióticos durante las etapas de zigonema y paquiteno . [ 29 ] Es probable que CHEK1 actúe como un integrador de las señales ATM y ATR y que esté involucrado en el monitoreo de la recombinación meiótica . [ 29 ] En los ovocitos de ratón , CHEK1 parece ser indispensable para la detención de la profase I y para funcionar en el punto de control G2/M . [ 30 ]

Véase también

Referencias

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