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Wee1 es una quinasa nuclear que pertenece a la familia Ser/Thr de las quinasas proteínicas de la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe ( S. pombe ). Wee1 tiene una masa molecular de 96  kDa y es un regulador clave de la progresión del ciclo celular . [1]

Influye en el tamaño celular inhibiendo la entrada en mitosis , a través de la inhibición de Cdk1 . Wee1 tiene homólogos en muchos otros organismos, incluidos los mamíferos. [ cita requerida ]

Introducción

La regulación del tamaño celular es fundamental para garantizar la funcionalidad de una célula. Además de factores ambientales como los nutrientes, los factores de crecimiento y la carga funcional, el tamaño celular también está controlado por un punto de control del tamaño celular. [ cita requerida ]

Wee1 es un componente de este punto de control. Es una quinasa que determina el momento de entrada en la mitosis, influyendo así en el tamaño de las células hijas. La pérdida de la función de Wee1 producirá células hijas más pequeñas de lo normal, porque la división celular se produce de forma prematura. [ cita requerida ]

Su nombre se deriva de la palabra del dialecto escocés wee, que significa pequeño; su descubridor Paul Nurse estaba trabajando en la Universidad de Edimburgo en Escocia en el momento del descubrimiento. [2] [3]

Descubrimiento / Historia

El descubrimiento del gen Wee1 se le atribuye a Paul Nurse, quien lo identificó por primera vez en la levadura de fisión (Schizosaccharomyces pombe) en 1978. En sus experimentos iniciales, Nurse demostró que Wee1 es un regulador negativo de la mitosis, de modo que la actividad de Wee1+ era fundamental para prevenir la mitosis prematura en las células de levadura Cdc25+ (un inductor mitótico) y el aumento de la expresión de Wee1+ podía retrasar aún más la progresión del ciclo celular hasta que las células crecían hasta alcanzar un mayor tamaño. [4] A raíz de estos datos, Nurse, junto con Pierre Thuriaux, analizaron cincuenta y dos mutantes Wee en mitosis (los que carecían de Wee1 eran comparativamente más pequeños); su análisis los llevó a un modelo (que más tarde se demostró que era cierto) en el que Wee1 es un inhibidor dependiente de la dosis de Cdc2, cuya actividad es necesaria para la entrada de una célula en la fase M. [5] [3] Como resultado de estos descubrimientos y sus contribuciones a nuestra comprensión del control del ciclo celular, Nurse ganó el Premio Nobel de Medicina o Fisiología de 2001 (compartido también con Lee Hartwell y Tim Hunt). [6]

Wee1 es parte de una familia de tres proteínas quinasas de serina/treonina, que consisten en Wee1 (también conocida como WEE1A), PKMYT1 y Wee2 (WEE1B). [7] Estas tres quinasas tienen secuencias similares en sus respectivos dominios de quinasa, pero exhiben diferencias en sus patrones de localización, regulación y activación. PKMYT1 es la única de las tres que no se encuentra típicamente en el núcleo, sino que está asociada con las membranas del retículo endoplasmático y el aparato de Golgi. [8] Y mientras que Wee1 y PKMYT1 juegan papeles críticos en la regulación de la entrada en la mitosis (es decir, trabajando juntas para inhibir Cdk1 a medida que entra / sale del núcleo celular), WEE1B fue descubierta por primera vez en ovocitos de Xenopus y es más activa en el punto de salida de la metafase II de la meiosis antes de la fertilización. [7] [9] Además, WEE1B no ha sido tan investigado en el campo de la oncología en comparación con los miembros de su familia (ambos tienen funciones mejor entendidas en el desarrollo del cáncer), ya que no parece haber mucha evidencia que respalde el papel de WEE1B en la tumorigénesis.

Función

Fig. 1 Función y regulación de Wee1

Wee1 inhibe a Cdk1 fosforilándola en dos sitios diferentes, Tyr15 y Thr14. [10] Cdk1 es crucial para el paso dependiente de ciclina de los diversos puntos de control del ciclo celular. Existen al menos tres puntos de control para los cuales la inhibición de Cdk1 por Wee1 es importante:

  • Punto de control G2/M : Wee1 fosforila los aminoácidos Tyr15 y Thr14 de Cdk1, lo que mantiene baja la actividad quinasa de Cdk1 y evita la entrada en mitosis ; en S. pombe puede ocurrir un mayor crecimiento celular. Se ha demostrado que la inactivación de Cdk1 mediada por Wee1 es ultrasensible como resultado de la competencia del sustrato. [11] Durante la entrada mitótica, la actividad de Wee1 se reduce por varios reguladores y, por lo tanto, la actividad de Cdk1 aumenta. En S. pombe , Pom1 , una proteína quinasa, se localiza en los polos celulares. Esto activa una vía en la que Cdr2 inhibe Wee1 a través de Cdr1. Cdk1 en sí regula negativamente Wee1 por fosforilación, lo que conduce a un ciclo de retroalimentación positiva. La actividad reducida de Wee1 por sí sola no es suficiente para la entrada mitótica: también se requiere la síntesis de ciclinas y una fosforilación activadora por una quinasa activadora de Cdk (CAK). [12]
  • Punto de control del tamaño celular: existe evidencia de la existencia de un punto de control del tamaño celular, que impide que las células pequeñas entren en mitosis. Wee1 desempeña un papel en este punto de control al coordinar el tamaño celular y la progresión del ciclo celular. [13]
  • Punto de control de daño del ADN: Este punto de control también controla la transición G2/M. En S. pombe, este punto de control retrasa la entrada a la mitosis de las células con daño del ADN (por ejemplo, inducido por radiación gamma ). La prolongación de la fase G2 depende de Wee1; los mutantes wee1 no tienen una fase G2 prolongada después de la irradiación gamma. [14]

También se ha informado sobre la función epigenética de la quinasa Wee1. Se ha demostrado que Wee1 fosforila la histona H2B en el residuo de tirosina 37, lo que regula la expresión global de las histonas. [15] [16]

Homólogos

El gen WEE1 tiene dos homólogos conocidos en humanos, WEE1 (también conocido como WEE1A) y WEE2 (WEE1B). Las proteínas correspondientes son la proteína quinasa similar a Wee1 y la proteína quinasa similar a Wee1 2, que actúan sobre el homólogo humano de Cdk1, Cdk1 .

El homólogo de Wee1 en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae se llama Swe1.

Regulación

En S. pombe
, Wee1 es Cdk1 fosforilada y la ciclina B constituye el factor promotor de la maduración (MPF) que promueve la entrada en mitosis. Se inactiva por fosforilación a través de Wee1 y se activa por la fosfatasa Cdc25C . Cdc25C a su vez es activada por la quinasa Polo e inactivada por Chk1 . [13] Por lo tanto, en S. pombe, la regulación de Wee1 está principalmente bajo el control de la fosforilación a través de la vía de la quinasa de polaridad, Pom1 , que incluye Cdr2 y Cdr1. [17] [18] [19] [20]

En la transición G2/M, Cdk1 es activada por Cdc25 a través de la desfosforilación de Tyr15. Al mismo tiempo, Wee1 es inactivada a través de la fosforilación en su dominio catalítico C-terminal por Nim1/Cdr1. [19] Además, el MPF activo promoverá su propia actividad activando Cdc25 e inactivando Wee1, creando un ciclo de retroalimentación positiva , aunque esto aún no se entiende en detalle. [13]

Los eucariotas superiores regulan Wee1 mediante fosforilación y degradación
En eucariotas superiores , la inactivación de Wee1 ocurre tanto por fosforilación como por degradación . [21] El complejo proteico [nb 1] SCF β-TrCP1/2 es una ligasa de ubiquitina E3 que funciona en la ubiquitinación de Wee1A . Las quinasas de fase M Polo-like kinase (Plk1) y Cdc2 fosforilan dos residuos de serina en Wee1A que son reconocidos por SCF β-TrCP1/2 . [22]

Homólogo de S. cerevisiae
Swe1 En S. cerevisiae , la quinasa dependiente de ciclina Cdc28 (homólogo de Cdk1) es fosforilada por Swe1 (homólogo de Wee1) y desfosforilada por Mih1 (homólogo de Cdc25). El homólogo de Nim1/Cdr1 en S. cerevisiae , Hsl1, junto con sus quinasas relacionadas Gin4 y Kcc4 localizan Swe1 en el cuello de la yema . Las quinasas de asociación del cuello de la yema Cla4 y Cdc5 (homólogo de la quinasa polo) fosforilan Swe1 en diferentes etapas del ciclo celular. Swe1 también es fosforilada por Clb2-Cdc28 que sirve como reconocimiento para una mayor fosforilación por Cdc5.

La proteína Swe1 de S. cerevisiae también está regulada por degradación. Swe1 está hiperfosforilada por Clb2-Cdc28 y Cdc5, lo que puede ser una señal para la ubiquitinación y degradación por el complejo de ubiquitina ligasa SCF E3 como en eucariotas superiores. [23]

Papel en el cáncer

El factor promotor de mitosis MPF también regula la apoptosis inducida por daño del ADN . La regulación negativa de MPF por WEE1 causa mitosis aberrante y, por lo tanto, resistencia a la apoptosis inducida por daño del ADN. El factor similar a Kruppel 2 (KLF2) regula negativamente WEE1 humano, aumentando así la sensibilidad a la apoptosis inducida por daño del ADN en células cancerosas. [24]

Wee1 como objetivo en oncología

Expresión de Wee1 en tumores

Aunque varios estudios han examinado la relación entre la expresión de Wee1 y los tumores, no hay un consenso sólido sobre si Wee1 actúa como un oncogén o un supresor tumoral en los tejidos cancerosos. En algunos casos, los estudios han informado de una sobreexpresión observada de Wee1 en tumores sólidos/cánceres como glioblastoma, carcinoma hepatocelular, melanoma y más, así como una asociación entre la expresión elevada de Wee1 y factores de pronóstico negativos como la resistencia a la quimioterapia/radioterapia u otros biomarcadores de proliferación; también hay informes sobre una mayor prevalencia de Wee1 regulado positivamente en casos en que también hay pérdida de función de p53. Sin embargo, hay otros informes que muestran casos de regulación negativa de Wee1 (o una falta total de ella) en tejidos cancerosos como el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer de colon, etc. Además, en ciertos cánceres como el cáncer de mama, hay informes contradictorios/controvertidos. [25] [7] [26] En conjunto, esta discusión puede indicar que la aplicación y manipulación de Wee1 probablemente dependerán de la situación.

El gen Wee1 rara vez muta en pacientes con cáncer; la frecuencia general de las mutaciones es de alrededor del 1,2 %. Hay pocos datos sobre cómo las mutaciones afectan la progresión tumoral. [7]

Inhibidores de Wee1

La inhibición de Wee1 ha sido un área terapéutica de creciente interés. Contrariamente a lo que quizás se suele pensar en el uso de fármacos inhibidores para provocar la detención del ciclo celular, los inhibidores de Wee1 alteran los puntos de control S/G2 para inducir prematuramente la mitosis en las células; este mecanismo promueve un fenómeno llamado “catástrofe mitótica”: aumento del daño del ADN (reparación insuficiente o nuevos eventos como roturas de doble cadena) que finalmente conducen a la apoptosis. [27] A nivel celular, la inhibición de Wee1 reduce significativamente la presencia de Tyr15, lo que en consecuencia permite que la actividad de la quinasa Cdk1 se acumule y provoque la entrada en la mitosis. [7]

Desarrollo clínico

Hasta la fecha, no se han desarrollado muchos inhibidores de Wee1 ni se encuentran en la etapa clínica. Adavosertib (AZD1775, MK1755), desarrollado por AstraZeneca, es un inhibidor de Wee1 de molécula pequeña y fue el primero de su tipo en llegar a los ensayos clínicos. [28] Aunque en 2022, la propia empresa retiró el fármaco de su cartera, se realizaron múltiples ensayos que probaron adavosertib como monoterapia o en combinación. Los resultados del ensayo de fase II aleatorizado FOCUS4-C demostraron una mejora de la supervivencia libre de progresión (SLP) de alrededor de 2 meses en los tratados con adavosertib solo (en comparación con el grupo de control de seguimiento activo); [29] mientras tanto, otro ensayo que evaluó la eficacia de adavosertib tanto en pacientes con tumores sólidos como con carcinoma de células renales de células claras no observó respuestas objetivas (siendo la enfermedad estable la mejor respuesta en 10/18 pacientes inscritos). [30] Otros estudios que examinaron el efecto de adavosertib en combinación con otros tratamientos (quimioterapia, radioterapia, etc.) observaron distintos niveles de impacto, y los datos más prometedores provienen de ensayos para pacientes con cáncer ginecológico. En un ensayo de fase II que utilizó el inhibidor de Wee1 en combinación con carboplatino (un fármaco de quimioterapia) en pacientes con cáncer de ovario con mutación p53, se observó una tasa de respuesta general del 41% y una mediana de SSP de 5,6 meses; [31] otro que combinó gemcitabina (también un fármaco de quimioterapia) y adavosertib en pacientes con cáncer de ovario recurrente informó una mejora significativa en la SSP (4,6 meses en el grupo de tratamiento frente a 3,0 meses en el grupo placebo). [32] Parece que un contribuyente importante a la interrupción/limitación del desarrollo continuo de adavosertib es su toxicidad; varios de los estudios mencionados anteriormente citaron pacientes que experimentaron eventos adversos de grado 3+, incluyendo anemia, toxicidades gastrointestinales, neutropenia, trombocitopenia y más.

Otros cinco inhibidores de Wee1 (ZN-c3, Debio-0123, SY-4835, ACR-2316 e IMP7086) siguen en fase de evaluación clínica activa. Los datos de la fase I de ZN-c3 (azenosertib, desarrollado por Zentalis Therapeutics) muestran signos tempranos de actividad clínica (2 respuestas parciales y 5 casos de enfermedad estable de 16 pacientes tratados) y tolerabilidad; [33] sin embargo, la FDA suspendió temporalmente varios ensayos clínicos de azenosertib entre junio y septiembre de 2024 después de que ocurrieran dos muertes de pacientes. [34]

Fenotipo mutante

Wee1 actúa como un inhibidor de la mitosis dependiente de la dosis . [35] Por lo tanto, la cantidad de proteína Wee1 se correlaciona con el tamaño de las células:

El mutante de levadura de fisión wee1 , también llamado wee1 − , se divide en un tamaño celular significativamente menor que las células de tipo salvaje. Dado que Wee1 inhibe la entrada en la mitosis, su ausencia conducirá a una división en una etapa prematura y a un tamaño celular por debajo de lo normal. Por el contrario, cuando aumenta la expresión de Wee1, la mitosis se retrasa y las células crecen hasta alcanzar un gran tamaño antes de dividirse.

Véase también

Notas

  1. ^ Complejo proteico SKP1/Cul1/F-box que contiene proteína 1/2 que contiene la repetición de β-transducina (β-TrCP1/2)

Referencias

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  • Drosophila wee - La mosca interactiva
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