PLK1

La serina/treonina-proteína quinasa PLK1 , también conocida como polo-like quinasa 1 (PLK-1) o serina/treonina-proteína quinasa 13 (STPK13), es una enzima que en humanos está codificada por el gen PLK1 ( polo-like quinasa 1) . ^{[ 5 ]}

PLK1 consta de 603 aminoácidos y tiene un peso molecular de 66 kDa. Además del dominio quinasa en el extremo N-terminal , presenta dos regiones polo-box conservadas de 30 aminoácidos en el extremo C-terminal . La actividad quinasa está regulada, al menos en parte, por las regiones polo-box, que son funcionalmente importantes tanto para la autoinhibición como para la localización subcelular . ^{[ 6 ]}

Durante la interfase, PLK1 se localiza en los centrosomas . En la mitosis temprana , se asocia con los polos del huso mitótico . Una proteína GFP-PLK1 recombinante se localiza en la región del centrómero / cinetocoro , lo que sugiere una posible función en la separación de los cromosomas. ^{[ 7 ]}

Plk1 es un desencadenante temprano de la transición G2/M. Plk1 apoya la maduración funcional del centrosoma en G2 tardío/ profase temprana y el establecimiento del huso bipolar. Plk1 fosforila y activa cdc25C, una fosfatasa que desfosforila y activa el complejo ciclina B/ cdc2 . Plk fosforila y activa componentes del complejo promotor de la anafase (APC). El APC, que es activado por proteínas de la familia Fizzy-Cdc20, es una ubiquitina-proteína ligasa (E3) del ciclo celular que degrada ciclinas mitóticas , proteínas cromosómicas que mantienen la cohesión de las cromátidas hermanas e inhibidores de la anafase . Huso anormal (Asp), un sustrato de la quinasa Polo, es una proteína asociada a microtúbulos esencial para el comportamiento correcto de los polos del huso y los microtúbulos de la fase M. Plk1 se localiza en la región central del huso mitótico al final de la mitosis y se asocia con la proteína CHO1/MKLP1, similar a la kinesina . La proteína motora homóloga en Drosophila es el producto del gen pavarotti (PAR). ^{[ 8 ]} Los estudios han demostrado que la pérdida de la expresión de PLK1 puede inducir vías proapoptóticas e inhibir el crecimiento.

Plk1 se considera un protooncogén , cuya sobreexpresión se observa frecuentemente en células tumorales . La aneuploidía y la tumorigénesis también pueden ser consecuencia de anomalías en el centrosoma , en particular defectos en su amplificación. La duplicación y maduración del centrosoma, reguladas por Plk1, ocurren desde la fase S tardía hasta la profase. La amplificación anormal del centrosoma puede dar lugar a husos multipolares y a una segregación desigual de los cromosomas. La sobreexpresión de Plk1 también aumenta el tamaño y/o el número de centrosomas, lo que conlleva una segregación cromosómica inadecuada, aneuploidía y tumorigénesis.

Se cree que las propiedades oncogénicas de PLK1 se deben a su papel en la progresión del ciclo celular . La evidencia que respalda esta hipótesis proviene de estudios de sobreexpresión de PLK1 en la línea celular NIH3T3. Estas células se vuelven capaces de formar focos y crecer en agar blando y, lo que es más importante, pueden formar tumores en ratones desnudos debido a la sobreexpresión de PLK1. ^{[ 11 ]}

PLK1 también se ha relacionado con vías conocidas que se alteran durante la transformación neoplásica . La activación de la vía del supresor tumoral del retinoblastoma (RB) produce la represión del promotor de PLK1 de forma dependiente del complejo de remodelación de la cromatina SWI/SNF . En caso de inactivación de RB, la expresión de PLK1 parece estar desregulada. Este nuevo hallazgo sugiere que PLK1 podría ser un objetivo de la vía del supresor tumoral del retinoblastoma (RB).

Además, PLK1 parece estar involucrada en las vías relacionadas con el supresor tumoral p53 . La evidencia sugiere que PLK1 puede inhibir la transactivación y las funciones proapoptóticas de p53 mediante interacción física y fosforilación . ^{[ 12 ]}

PLK1 se está estudiando como diana para fármacos contra el cáncer . Muchos cánceres de colon y pulmón son causados ​​por mutaciones en K-RAS. Estos cánceres dependen de PLK1.

Cuando se silenció la expresión de PLK1 mediante interferencia de ARN en cultivos celulares , las células K-RAS fueron eliminadas selectivamente, sin dañar las células normales. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

El inhibidor de PLK1, volasertib, se está evaluando en ensayos clínicos para su uso en la leucemia mieloide aguda (LMA). ^{[ 15 ]} Una combinación de inhibición de PLK1 y EGFR supera la resistencia a fármacos mediada por T790M in vitro e in vivo en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). ^{[ 16 ]} En el carcinoma de cabeza y cuello (CPCNP), las mutaciones de AJUBA median la sensibilidad al tratamiento con inhibidores del ciclo celular, incluido el inhibidor de Plk1, volasertib. ^{[ 17 ]} En las células mesenquimales de CPCNP, la fosforilación de cMet está regulada por la fosforilación de vimentina mediada por Plk1 a través de la β1-integrina. La combinación de inhibición de cMet y Plk1 condujo a una regresión tumoral significativa en modelos in vivo de CPCNP tratados con fármacos clínicamente relevantes. ^{[ 18 ]}

Rigosertib es un inhibidor experimental de RAS/PI3K/PLK1. ^{[ 19 ]}

Se ha demostrado que PLK1 interactúa con:

El análisis estructural se ha utilizado para explicar la amplia especificidad de PLK1. ^{[ 29 ]}

• Quinasas tipo Polo , la familia de genes a la que pertenece PLK1