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Articulo de referencia

BRAF (gen)

BRAF es un gen humanoque codifica una proteína llamada B-Raf. El gen también se conoce como protooncogén B-Raf y homólogo B del oncogén viral del sarcoma murino v-Raf , mientras...

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BRAF es un gen humanoque codifica una proteína llamada B-Raf. El gen también se conoce como protooncogén B-Raf y homólogo B del oncogén viral del sarcoma murino v-Raf , mientras que la proteína se conoce más formalmente como serina/treonina-proteína quinasa B-Raf . [ 5 ] [ 6 ]

La proteína B-Raf participa en el envío de señales dentro de las células que dirigen el crecimiento celular . En 2002, se demostró que está mutada en algunos cánceres humanos . [ 7 ]

Otras mutaciones hereditarias del gen BRAF causan defectos de nacimiento.

Se han desarrollado fármacos para tratar cánceres causados ​​por mutaciones BRAF . Dos de estos fármacos, vemurafenib [ 8 ] y dabrafenib , están aprobados por la FDA para el tratamiento del melanoma en estadio avanzado. Vemurafenib fue el primer fármaco aprobado que surgió del descubrimiento de fármacos basado en fragmentos . [ 9 ]

Función

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis . En el centro se indica la función de las proteínas Raf, como B-Raf.

B-Raf es un miembro de la familia de quinasas Raf, que son quinasas de proteínas de transducción de señales de crecimiento . Esta proteína participa en la regulación de la vía de señalización MAP quinasa / ERK , la cual afecta la división , diferenciación y secreción celular. [ 10 ]

Estructura

B-Raf es una proteína quinasa de serina/treonina específica de transducción de señales regulada de 766 aminoácidos . En términos generales, está compuesta por tres dominios conservados característicos de la familia de quinasas Raf : la región conservada 1 (CR1), un dominio autorregulador de unión a Ras - GTP [ 11 ] , la región conservada 2 (CR2), una región bisagra rica en serina , y la región conservada 3 (CR3), un dominio catalítico de proteína quinasa que fosforila una secuencia consenso en sustratos proteicos. [ 12 ] En su conformación activa, B-Raf forma dímeros mediante enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas de sus dominios quinasa. [ 13 ]

CR1

La región conservada 1 (CR1) autoinhibe el dominio quinasa de B-Raf (CR3) de modo que la señalización de B-Raf se regula en lugar de ser constitutiva. [ 12 ] Los residuos 155–227 [ 14 ] forman el dominio de unión a Ras (RBD), que se une al dominio efector de Ras-GTP para liberar CR1 y detener la inhibición de la quinasa. Los residuos 234–280 comprenden un motivo de dedo de zinc de unión a éster de forbol / DAG que participa en el acoplamiento de B-Raf a la membrana después de la unión a Ras. [ 14 ] [ 15 ]

CR2

La región conservada 2 (CR2) proporciona un conector flexible que une CR1 y CR3 y actúa como una bisagra. [ 16 ]

CR3

Figura 1: Conformación inactiva del dominio CR3 de la quinasa B-Raf. Las interacciones hidrofóbicas del bucle P (naranja) con los residuos del bucle de activación (gris) que estabilizan la conformación inactiva de la quinasa se muestran con varillas. F595 (rojo) bloquea el bolsillo hidrofóbico donde se une la adenina del ATP (amarillo). D576 (naranja) se muestra como parte del bucle catalítico (magenta). Figura modificada a partir del PDB id 1UWH.

La región conservada 3 (CR3), residuos 457–717, [ 14 ] constituye el dominio quinasa enzimático de B-Raf. Esta estructura, en gran medida conservada [ 17 ] , es bilobulada y está conectada por una corta región de bisagra. [ 18 ] El lóbulo N, más pequeño (residuos 457–530), es el principal responsable de la unión del ATP, mientras que el lóbulo C , más grande (residuos 535–717), se une a las proteínas sustrato . [ 17 ] El sitio activo es la hendidura entre los dos lóbulos, y el residuo catalítico Asp 576 se encuentra en el lóbulo C, orientado hacia el interior de esta hendidura. [ 14 ] [ 17 ]

Subregiones

Bucle P

El bucle P de B-Raf (residuos 464–471) estabiliza los grupos fosfato no transferibles del ATP durante la unión del ATP a la enzima. Específicamente, las amidas del esqueleto de S 467, F 468 y G 469 forman enlaces de hidrógeno con el β-fosfato del ATP para anclar la molécula. Los motivos funcionales de B-Raf se han determinado analizando la homología de la PKA , analizada por Hanks y Hunter, con el dominio quinasa de B-Raf. [ 17 ]

Bolsillo de unión de nucleótidos

V 471, C 532, W 531, T 529, L 514 y A 481 forman una cavidad hidrofóbica dentro de la cual la adenina del ATP se ancla mediante atracciones de Van der Waals tras la unión del ATP. [ 17 ] [ 19 ]

Bucle catalítico

Los residuos 574–581 componen una sección del dominio quinasa responsable de facilitar la transferencia del γ-fosfato del ATP al sustrato proteico de B-Raf. En particular, D 576 actúa como aceptor de protones para activar el oxígeno hidroxilo nucleofílico en los residuos de serina o treonina del sustrato, permitiendo que la reacción de transferencia de fosfato ocurra mediada por catálisis básica . [ 17 ]

motivo DFG

D 594, F 595 y G 596 componen un motivo central para la función de B-Raf tanto en su estado inactivo como activo. En el estado inactivo, F595 ocupa el bolsillo de unión de nucleótidos, impidiendo la entrada de ATP y disminuyendo la probabilidad de catálisis enzimática. [ 13 ] [ 19 ] [ 20 ] En el estado activo, D594 quelata el catión magnesio divalente que estabiliza los grupos β- y γ-fosfato del ATP, orientando el γ-fosfato para su transferencia. [ 17 ]

Bucle de activación

Los residuos 596-600 forman fuertes interacciones hidrofóbicas con el bucle P en la conformación inactiva de la quinasa, lo que la mantiene en su estado inactivo hasta que el bucle de activación se fosforila. La presencia de carga negativa desestabiliza estas interacciones, lo que desencadena el cambio al estado activo de la quinasa. Específicamente, L597 y V600 del bucle de activación interactúan con G466, F468 y V471 del bucle P para mantener el dominio de la quinasa inactivo hasta su fosforilación. [ 18 ]

Enzimología

B-Raf es una proteína quinasa específica de serina/treonina . Como tal, cataliza la fosforilación de residuos de serina y treonina en una secuencia consenso en proteínas diana por ATP , produciendo ADP y una proteína fosforilada como productos. [ 17 ] Dado que es una quinasa de transducción de señales altamente regulada , B-Raf debe unirse primero a Ras - GTP antes de activarse como enzima. [ 15 ] Una vez activada, un núcleo catalítico de proteína quinasa conservado fosforila los sustratos proteicos promoviendo el ataque nucleofílico del átomo de oxígeno hidroxilo de la serina o treonina del sustrato activado sobre el grupo γ-fosfato del ATP mediante sustitución nucleofílica bimolecular . [ 17 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

Activación

Aliviar la autoinhibición de CR1

El dominio quinasa (CR3) de las quinasas Raf humanas está inhibido por dos mecanismos: la autoinhibición por su propio dominio regulador de unión a Ras - GTP CR1 y la falta de fosforilación postraduccional de residuos clave de serina y tirosina (S338 y Y341 para c-Raf) en la región bisagra CR2. Durante la activación de B-Raf, el dominio autoinhibitorio CR1 de la proteína primero une el dominio efector de Ras-GTP al dominio de unión a Ras (RBD) de CR1 para liberar el dominio quinasa CR3 como otros miembros de la familia de quinasas Raf humanas . La interacción CR1-Ras se fortalece posteriormente a través de la unión del subdominio rico en cisteína (CRD) de CR1 a Ras y fosfolípidos de membrana . [ 12 ] A diferencia de A-Raf y C-Raf , que deben fosforilarse en residuos CR2 que contienen hidroxilo antes de liberar completamente CR1 para volverse activos, B-Raf se fosforila constitutivamente en CR2 S445. [ 24 ] Esto permite que la fosfoserina cargada negativamente repela inmediatamente a CR1 a través de interacciones estéricas y electrostáticas una vez que el dominio regulador se desliga, liberando el dominio quinasa CR3 para interactuar con las proteínas sustrato.

Activación del dominio CR3

Tras la liberación del dominio regulador autoinhibitorio CR1, el dominio quinasa CR3 de B-Raf debe adoptar su conformación activa de unión a ATP antes de poder catalizar la fosforilación de la proteína . En la conformación inactiva, F595 del motivo DFG bloquea el bolsillo de unión a la adenina hidrofóbica , mientras que los residuos del bucle de activación forman interacciones hidrofóbicas con el bucle P, impidiendo que el ATP acceda a su sitio de unión. Cuando el bucle de activación se fosforila, la carga negativa del fosfato se vuelve inestable en el entorno hidrofóbico del bucle P. Como resultado, el bucle de activación cambia de conformación , extendiéndose a través del lóbulo C del dominio quinasa . En este proceso, forma interacciones estabilizadoras de lámina β con la hebra β6. Mientras tanto, el residuo fosforilado se aproxima a K507, formando un puente salino estabilizador que fija el bucle de activación en su lugar. El motivo DFG cambia de conformación con el bucle de activación, lo que provoca que F595 se desplace fuera del sitio de unión del nucleótido de adenina y hacia una cavidad hidrofóbica delimitada por las hélices αC y αE . En conjunto, el movimiento del DFG y del bucle de activación tras la fosforilación abre el sitio de unión del ATP . Dado que todos los demás dominios de unión al sustrato y catalíticos ya están presentes, la fosforilación del bucle de activación por sí sola activa el dominio quinasa de B-Raf mediante una reacción en cadena que, en esencia, elimina una tapa de un sitio activo que ya está preparado. [ 18 ]

Mecanismo de catálisis

Figura 2: Ataque nucleofílico catalizado por bases de un residuo de serina/treonina sobre el grupo γ-fosfato del ATP. Paso 1: quelación del ion magnesio secundario por N581 y desprotonación del sustrato Ser/Thr por D576. Paso 2: ataque nucleofílico del hidroxilo activado del sustrato sobre el γ-fosfato del ATP. Paso 3: el complejo de magnesio se disocia y D576 se desprotona. Paso 4: liberación de los productos.

Para catalizar eficazmente la fosforilación de proteínas mediante la sustitución bimolecular de residuos de serina y treonina con ADP como grupo saliente , B-Raf debe primero unirse al ATP y luego estabilizar el estado de transición a medida que se transfiere el γ-fosfato del ATP. [ 17 ]

unión de ATP

B-Raf se une al ATP anclando el nucleótido de adenina en un bolsillo no polar (amarillo, Figura 1) y orientando la molécula mediante enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas con grupos fosfato. Además de la unión al fosfato del bucle P y el motivo DFG descrita anteriormente, K483 y E501 desempeñan funciones clave en la estabilización de grupos fosfato no transferibles. La carga positiva en la amina primaria de K483 le permite estabilizar la carga negativa en los grupos fosfato α y β del ATP cuando este se une. Cuando el ATP no está presente, la carga negativa del grupo carboxilo de E501 equilibra esta carga. [ 17 ] [ 18 ]

Fosforilación

Una vez que el ATP se une al dominio quinasa B-Raf, D576 del bucle catalítico activa un grupo hidroxilo del sustrato, aumentando su nucleofilicidad para impulsar cinéticamente la reacción de fosforilación, mientras que otros residuos del bucle catalítico estabilizan el estado de transición (Figura 2). N581 quelata el catión magnesio divalente asociado al ATP para ayudar a orientar la molécula para una sustitución óptima. K578 neutraliza la carga negativa del grupo γ-fosfato del ATP para que el residuo de sustrato ser/thr activado no experimente tanta repulsión electrón-electrón al atacar el fosfato. Después de la transferencia del grupo fosfato, se liberan el ADP y la nueva fosfoproteína. [ 17 ]

inhibidores

Dado que las mutaciones constitutivamente activas de B-Raf suelen causar cáncer (véase Importancia clínica) al estimular excesivamente el crecimiento celular, se han desarrollado inhibidores de B-Raf tanto para las conformaciones inactivas como activas del dominio quinasa como posibles candidatos terapéuticos contra el cáncer. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Sorafenib

Figura 3: El dominio de la quinasa B-Raf permanece bloqueado en la conformación inactiva por la unión de BAY43-9006. Las interacciones hidrofóbicas anclan BAY43-9006 en el sitio de unión de ATP, mientras que los enlaces de hidrógeno del grupo urea atrapan D594 del motivo DFG. El anillo de trifluorometilfenilo de BAY43-9006 impide además el movimiento del motivo DFG y del bucle de activación hacia la conformación activa mediante un bloqueo estérico.

BAY43-9006 ( Sorafenib , Nexavar) es un inhibidor de la variante V600E de B-Raf y C-Raf, aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer primario de hígado y riñón . Bay43-9006 desactiva el dominio quinasa de B-Raf al bloquear la enzima en su forma inactiva. El inhibidor logra esto bloqueando el sitio de unión del ATP mediante una alta afinidad por el dominio quinasa. Luego, se une a residuos clave del bucle de activación y del motivo DFG para detener el movimiento de estos últimos hacia la conformación activa. Finalmente, un grupo trifluorometilfenilo bloquea estéricamente el sitio de la conformación activa del motivo DFG y del bucle de activación, lo que imposibilita que el dominio quinasa cambie de conformación para activarse. [ 18 ]

El anillo piridílico distal de BAY43-9006 se ancla en el bolsillo hidrofóbico de unión a nucleótidos del lóbulo N de la quinasa, interactuando con W531, F583 y F595. Las interacciones hidrofóbicas con el bucle catalítico F583 y el motivo DFG F595 estabilizan la conformación inactiva de estas estructuras, disminuyendo la probabilidad de activación de la enzima. La interacción hidrofóbica adicional de K483, L514 y T529 con el anillo fenilo central aumenta la afinidad del dominio de la quinasa por el inhibidor. La interacción hidrofóbica de F595 con el anillo central también disminuye aún más la favorabilidad energética de un cambio conformacional DFG. Finalmente, las interacciones polares de BAY43-9006 con el dominio de la quinasa continúan esta tendencia de aumentar la afinidad de la enzima por el inhibidor y estabilizar los residuos DFG en la conformación inactiva. E501 y C532 forman enlaces de hidrógeno con los grupos urea y piridilo del inhibidor, respectivamente, mientras que el carbonilo de la urea acepta un enlace de hidrógeno del nitrógeno amida del esqueleto de D594 para fijar el motivo DFG en su lugar. [ 18 ]

El grupo trifluorometilfenilo consolida la favorabilidad termodinámica de la conformación inactiva cuando el dominio quinasa se une a BAY43-9006, bloqueando estéricamente el bolsillo hidrofóbico entre las hélices αC y αE que el motivo DFG y el bucle de activación ocuparían al desplazarse a sus ubicaciones en la conformación activa de la proteína. [ 18 ]

Vemurafenib

Figura 4: Estructuras de vemurafenib (derecha) y su precursor, PLX 4720 (izquierda), dos inhibidores de la conformación activa del dominio de la quinasa B-Raf.

PLX4032 ( Vemurafenib ) es un inhibidor de B-Raf mutante V600 aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma en etapa avanzada . [ 13 ] A diferencia de BAY43-9006 , que inhibe la forma inactiva del dominio quinasa, Vemurafenib inhibe la forma activa "DFG-in" de la quinasa, [ 19 ] [ 20 ] anclándose firmemente en el sitio de unión de ATP. Al inhibir solo la forma activa de la quinasa, Vemurafenib inhibe selectivamente la proliferación de células con B-Raf no regulado, normalmente aquellas que causan cáncer .

Dado que Vemurafenib solo difiere de su precursor, PLX4720, en un anillo fenilo añadido por razones farmacocinéticas , [ 20 ] el modo de acción de PLX4720 es equivalente al de Vemurafenib. PLX4720 tiene buena afinidad por el sitio de unión de ATP en parte porque su región de anclaje, un bicíclico 7-aza indol , solo difiere de la adenina natural que ocupa el sitio en dos lugares donde los átomos de nitrógeno han sido reemplazados por carbono. Esto permite que se conserven fuertes interacciones intermoleculares como el enlace de hidrógeno N7 a C532 y el enlace de hidrógeno N1 a Q530. El excelente ajuste dentro del bolsillo hidrofóbico de unión de ATP (C532, W531, T529, L514, A481) también aumenta la afinidad de unión. El enlace de cetona mediante enlaces de hidrógeno con agua y el ajuste del difluorofenilo en un segundo bolsillo hidrofóbico (A481, V482, K483, V471, I527, T529, L514 y F583) contribuyen a la excepcional afinidad de unión general. La unión selectiva a Raf activo se logra mediante el grupo propilo terminal que se une a un bolsillo selectivo de Raf creado por un desplazamiento de la hélice αC. La selectividad por la conformación activa de la quinasa se incrementa aún más por un grupo sulfonamida desprotonado sensible al pH que se estabiliza mediante enlaces de hidrógeno con el NH del péptido de la cadena principal de D594 en el estado activo. En el estado inactivo, el grupo sulfonamida del inhibidor interactúa con el carbonilo de la cadena principal de ese residuo, creando repulsión. Por lo tanto, Vemurafenib se une preferentemente al estado activo del dominio quinasa de B-Raf. [ 19 ] [ 20 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen BRAF pueden causar enfermedades de dos maneras. Primero, las mutaciones pueden ser hereditarias y causar defectos congénitos. Segundo, las mutaciones pueden aparecer más adelante en la vida y causar cáncer, actuando como un oncogén .

Las mutaciones hereditarias en este gen causan el síndrome cardiofaciocutáneo , una enfermedad caracterizada por defectos cardíacos, discapacidad intelectual y una apariencia facial distintiva. [ 25 ]

Se han encontrado mutaciones en este gen en cánceres, incluyendo linfoma no Hodgkin , cáncer colorrectal , melanoma , carcinoma papilar de tiroides , carcinoma de pulmón de células no pequeñas , adenocarcinoma de pulmón , carcinoma neuroendocrino , [ 26 ] tumores cerebrales incluyendo glioblastoma y xantoastrocitoma pleomórfico , así como enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Erdheim-Chester . [ 10 ]

La mutación V600E del gen BRAF se ha asociado con la leucemia de células pilosas en numerosos estudios y se ha sugerido su uso en la detección del síndrome de Lynch para reducir el número de pacientes sometidos a secuenciación innecesaria del gen MLH1 . [ 27 ] [ 28 ]

Mutantes

Se han identificado más de 30 mutaciones del gen BRAF asociadas con cánceres humanos. La frecuencia de mutaciones BRAF varía ampliamente en cánceres humanos, desde más del 80% en melanomas y nevos , hasta tan solo 0–18% en otros tumores , como 1–3% en cánceres de pulmón y 5% en cáncer colorrectal . [ 29 ] En el 90% de los casos, la timina es sustituida por adenina en el nucleótido 1799. Esto lleva a que la valina (V) sea sustituida por glutamato (E) en el codón 600 (ahora denominado V600E ) en el segmento de activación que se ha encontrado en cánceres humanos. [ 30 ] Esta mutación se ha observado ampliamente en carcinoma papilar de tiroides , cáncer colorrectal, melanoma y cáncer de pulmón de células no pequeñas . [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] La mutación BRAF-V600E está presente en el 57% de los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans. [ 38 ] La mutación V600E es una probable mutación impulsora en el 100% de los casos de leucemia de células pilosas . [ 39 ] Se ha detectado una alta frecuencia de mutaciones BRAF V600E en el ameloblastoma , una neoplasia odontogénica benigna pero localmente infiltrante. [ 40 ] La mutación V600E también puede estar vinculada, como una mutación impulsora única (una "pistola humeante" genética) a ciertos casos de desarrollo de craneofaringioma papilar . [ 41 ]

Otras mutaciones que se han encontrado son R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, G469R, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V599E, V599K, V599R, V600K, A727V, etc., y la mayoría de estas mutaciones se agrupan en dos regiones: el bucle P rico en glicina del lóbulo N y el segmento de activación y las regiones flanqueantes. [ 18 ] Estas mutaciones cambian el segmento de activación del estado inactivo al estado activo, por ejemplo, en el artículo citado anteriormente se ha informado que la cadena lateral alifática de Val599 interactúa con el anillo fenilo de Phe467 en el bucle P. Se esperaría que reemplazar la cadena lateral hidrofóbica de tamaño medio de Val con un residuo más grande y cargado como se encuentra en el cáncer humano (Glu, Asp, Lys o Arg) desestabilice las interacciones que mantienen el motivo DFG en una conformación inactiva, por lo que el segmento de activación pasa a la posición activa. Dependiendo del tipo de mutación, la actividad de la quinasa hacia MEK también puede variar. La mayoría de los mutantes estimulan una mayor actividad de la quinasa B-Raf hacia MEK. Sin embargo, algunos mutantes actúan a través de un mecanismo diferente porque, aunque su actividad hacia MEK está reducida, adoptan una conformación que activa el C-RAF de tipo salvaje, que luego envía señales a ERK .

BRAF-V600E

  • La mutación BRAF V600E determina la sensibilidad a los inhibidores del proteasoma . La vulnerabilidad a estos inhibidores depende de la señalización persistente de BRAF, ya que el bloqueo de BRAF-V600E mediante PLX4720 revirtió la sensibilidad a carfilzomib en células de cáncer colorrectal con mutación BRAF. La inhibición del proteasoma podría representar una valiosa estrategia terapéutica en tumores colorrectales con mutación BRAF V600E. [ 42 ]

inhibidores de BRAF

Como se mencionó anteriormente, algunas empresas farmacéuticas están desarrollando inhibidores específicos de la proteína B-raf mutada para uso anticancerígeno porque BRAF es un objetivo bien conocido y de alto rendimiento. [ 19 ] [ 43 ] Vemurafenib (RG7204 o PLX4032) fue autorizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como Zelboraf para el tratamiento del melanoma metastásico en agosto de 2011 con base en datos clínicos de fase III. Se observó una mejor supervivencia, así como una tasa de respuesta al tratamiento del 53%, en comparación con el 7-12% con el mejor tratamiento quimioterapéutico anterior, dacarbazina . [ 44 ] Dabrafenib en combinación con trametinib fue aprobado por la FDA en junio de 2022 para el tratamiento de todos los tumores sólidos metastásicos con mutación BRAF V600E. [ 45 ] En ensayos clínicos, B-Raf aumentó la probabilidad de supervivencia de los pacientes con melanoma metastásico. A pesar de la alta eficacia del fármaco, el 20 % de los tumores aún desarrollan resistencia al tratamiento. En ratones, el 20 % de los tumores se vuelven resistentes después de 56 días. [ 46 ] Si bien los mecanismos de esta resistencia aún son objeto de debate, algunas hipótesis incluyen la sobreexpresión de B-Raf para compensar las altas concentraciones de Vemurafenib [ 46 ] y la regulación positiva de la señalización de crecimiento. [ 47 ]

Entre los inhibidores de B-Raf más generales se incluyen GDC-0879, PLX-4720, Sorafenib , dabrafenib y encorafenib .

inhibidores de panRAF

Belvarafenib se clasifica como un inhibidor panRAF. Un inhibidor panRAF bloquea la función catalítica de ambas proteínas en el dímero. [ 48 ]

Interacciones

Se ha demostrado que BRAF (gen) interactúa con:

Referencias

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Dominio público Este artículo incorpora material de dominio público del Diccionario de términos oncológicos del Instituto Nacional del Cáncer de EE . UU .Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .