Aziridinas

En química orgánica , las aziridinas son compuestos orgánicos que contienen el grupo funcional aziridina ( estructura química (R−) ₄ C ₂ N−R ), un heterociclo de tres miembros con una amina ( >NR ) y dos puentes metileno ( >CR ₂ ). ^{[2] [3] [4]} El compuesto original es la aziridina (o etilenimina), con fórmula molecular C ₂ H ₄ NH . Varios fármacos presentan anillos de aziridina, entre ellos la mitomicina C , la porfiromicina y la azinomicina B (carzinofilina). ^[5]

Los ángulos de enlace en la aziridina son aproximadamente 60°, considerablemente menores que el ángulo de enlace de hidrocarburos normal de 109,5°, lo que da como resultado una tensión angular como en las moléculas comparables de ciclopropano y óxido de etileno . Un modelo de enlace de banana explica la unión en tales compuestos. La aziridina es menos básica que las aminas alifáticas acíclicas , con un pKa de 7,9 para el ácido conjugado , debido al aumento del carácter s del par de electrones libres de nitrógeno . La tensión angular en la aziridina también aumenta la barrera a la inversión de nitrógeno . Esta altura de barrera permite el aislamiento de inversores separados , por ejemplo, los inversores cis y trans de N -cloro-2-metilaziridina.

Se han desarrollado varias rutas para la síntesis de aziridinas ( aziridinación ).

Un grupo funcional amina desplaza al haluro adyacente en una reacción de sustitución nucleofílica intramolecular para generar una aziridina. La aziridina original se produce industrialmente a partir del aminoetanol a través de dos rutas relacionadas. El proceso Nippon Shokubai requiere un catalizador de óxido y altas temperaturas para efectuar la deshidratación. En la síntesis de Wenker , el aminoetanol se convierte en el éster de sulfato , que sufre una eliminación de sulfato inducida por una base. ^[6]

La adición de nitrenos a alquenos es un método bien establecido para la síntesis de aziridinas. La fotólisis o termólisis de azidas orgánicas son buenas formas de generar nitrenos. Los nitrenos también se pueden preparar in situ a partir de diacetato de yodobenzol y sulfonamidas , o el etoxicarbonilnitreno a partir del precursor N -sulfoniloxi. ^[7]

La termólisis o fotólisis de las triazolinas expulsa nitrógeno , produciendo una aziridina.

En la síntesis de aziridina de Blum-Ittah , la azida de sodio abre un epóxido , seguido de la reducción de la azida con trifenilfosfina acompañada de la expulsión de gas nitrógeno: ^[8]

Otro método implica la reacción de apertura del anillo de un epóxido con aminas , seguida del cierre del anillo con la reacción de Mitsunobu . ^[9]

La síntesis de etilenimina de Hoch-Campbell implica la reacción de ciertas oximas con reactivos de Grignard , lo que produce aziridinas. ^[10]

Las aziridinas se obtienen tratando un alqueno (olefina) mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina  [de] (DPH) en presencia de catalizadores de rodio:

alqueno + DPH aziridina${\displaystyle {\ce {->[{} \atop {\ce {Rh2(CO2R)4}}]}}}$

Por ejemplo, la 2-fenil-3-metilaziridina se puede sintetizar mediante este método y luego convertirse mediante una reacción de apertura de anillo en (D)- y (L) -anfetamina (los dos ingredientes activos del Adderall ). ^[11]

La síntesis de aziridina de De Kimpe permite la generación de aziridinas mediante la reacción de una α-cloroimina con un nucleófilo, como hidruro , cianuro o un reactivo de Grignard . ^{[12] [13]}

Los alcoholes 2-azido se pueden convertir en aziridinas con el uso de fosfinas de trialquilo como la trimetilfosfina o la tributilfosfina . ^{[14] [15]}

Las aziridinas son sustratos reactivos en reacciones de apertura de anillo con muchos nucleófilos debido a su tensión de anillo . La alcoholisis y la aminólisis son básicamente las reacciones inversas de las ciclizaciones. Los nucleófilos de carbono como los reactivos de organolitio y los organocupratos también son efectivos. ^{[16] [17]}

Una aplicación de una reacción de apertura de anillo en la síntesis asimétrica es la de la trimetilsililazida TMSN.
₃con un ligando asimétrico ^[18] en el esquema 2 ^[19] en una síntesis orgánica de oseltamivir :

Ciertas azirinas N-sustituidas con grupos atractores de electrones en ambos carbonos forman iluros de azometina en una reacción de apertura de anillo fotoquímica o térmica electrocíclica . ^{[20] [21]} Estos iluros se pueden atrapar con un dipolarófilo adecuado en una cicloadición 1,3-dipolar . ^[22]

Cuando el sustituyente N es un grupo que atrae electrones, como un grupo tosilo , el enlace carbono-nitrógeno se rompe y forma otro zwitterion TsN.⁻
–CH
₂–CH⁺
₂–R ^[23]

Este tipo de reacción requiere un catalizador de ácido de Lewis como el trifluoruro de boro . De esta manera, la 2-fenil- N -tosilaziridina reacciona con alquinos, nitrilos , cetonas y alquenos . Se forman ciertos 1,4-dipolos a partir de azetidinas .

Ácidos de Lewis, como B( C
₆F
₅)
₃, puede inducir la descomposición del anillo en un carbocatión y un azanuro lineal , que luego atacan las fracciones insaturadas en tándem . ^[24] La oxidación al N-óxido, en cambio, induce la extrusión del compuesto nitroso , dejando una olefina . ^[25]

Como electrófilos , las aziridinas están sujetas al ataque y a la apertura del anillo por nucleófilos endógenos como las bases nitrogenadas en pares de bases de ADN, lo que resulta en una posible mutagenicidad. ^{[26] [27] [28]}

La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) clasifica los compuestos de aziridina como posiblemente cancerígenos para los seres humanos ( Grupo 2B de la IARC ). ^{[29] Al realizar la evaluación general, el Grupo de Trabajo de la IARC tuvo en cuenta que la aziridina es un} agente alquilante de acción directa , que es mutagénico en una amplia gama de sistemas de prueba y forma aductos de ADN que son promutágenos. Las características que son responsables de su mutagenicidad son relevantes para sus propiedades medicinales beneficiosas. ^[5]

• Etilenimina binaria , una forma dimérica de aziridina