Hispanopedia WikiLa apolipoproteína B ( ApoB ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen APOB . Su medición se utiliza comúnmente para detectar el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica . [ 5 ] [ 6 ]
isoformas
La proteína se encuentra en el plasma en dos isoformas principales , ApoB48 y ApoB100. La primera se sintetiza exclusivamente en el intestino delgado , la segunda en el hígado . [ 7 ] ApoB-100 es la más grande del grupo de proteínas apoB, compuesta por 4563 aminoácidos, incluyendo un péptido señal de 27 aminoácidos y una proteína madura de 4536 aminoácidos. [ 7 ] Ambas isoformas están codificadas por APOB y por un único transcrito de ARNm de más de 16 kb. ApoB48 se genera cuando se crea un codón de parada (UAA) en el residuo 2153 mediante edición de ARN . Parece haber un gen de empalme trans - activo específico de tejido que determina qué isoforma se produce finalmente. Alternativamente, hay cierta evidencia de que un elemento cis -activo varios miles de pb río arriba determina qué isoforma se produce.
Como resultado de la edición del ARN, ApoB48 y ApoB100 comparten una secuencia N-terminal común , pero ApoB48 carece de la región C-terminal de unión al receptor de LDL presente en ApoB100. ApoB48 recibe este nombre porque constituye el 48% de la secuencia de ApoB100. ApoB48 es una proteína única en los quilomicrones del intestino delgado. Una vez absorbida la mayor parte de los lípidos del quilomicrón, ApoB48 regresa al hígado como parte del remanente del quilomicrón, donde es endocitada y degradada.
Función
La apolipoproteína B es la principal apolipoproteína de los quilomicrones , VLDL , Lp(a) , IDL y partículas de LDL (LDL, comúnmente conocidas como " colesterol malo " en referencia a enfermedades cardíacas y vasculares en general), responsable de transportar moléculas de grasa ( lípidos ), incluido el colesterol , por todo el cuerpo a todas las células de todos los tejidos . Si bien las funciones de la ApoB dentro de las partículas de LDL (y de partículas más grandes) aún no están del todo claras, es la principal proteína organizadora (de toda la envoltura compleja que contiene las moléculas de grasa) y es absolutamente necesaria para la formación de estas partículas. También es evidente que la ApoB en la partícula de LDL actúa como ligando para los receptores de LDL en diversas células del cuerpo (es decir, en términos menos formales, la ApoB indica que las partículas que transportan grasa están listas para entrar en cualquier célula con receptores de ApoB y liberar las grasas que contienen en su interior).
Función en el sistema inmunitario innato
Las lipoproteínas de muy baja densidad y las lipoproteínas de baja densidad interfieren con el sistema de detección de quórum que regula positivamente los genes necesarios para la infección invasiva por Staphylococcus aureus . El mecanismo de antagonismo implica la unión de ApoB a una feromona autoinductora de S. aureus , impidiendo la señalización a través de su receptor. Los ratones deficientes en ApoB son más susceptibles a la infección bacteriana invasiva. [ 8 ]
Importancia clínica
Existe evidencia considerable de que las concentraciones de ApoB [ 9 ] [ 10 ] y especialmente el ensayo de RMN [ 11 ] (específico para las concentraciones de partículas de LDL) son indicadores superiores de la fisiología que impulsa la enfermedad vascular/cardíaca que el colesterol total o el colesterol LDL (como lo promovió durante mucho tiempo el NIH desde principios de la década de 1970). Sin embargo, principalmente por razones históricas de costo/complejidad, el colesterol, y el colesterol LDL estimado por cálculo , sigue siendo la prueba lipídica más comúnmente promovida para el factor de riesgo de aterosclerosis. La ApoB se mide de forma rutinaria mediante inmunoensayos como ELISA o nefelometría . Los métodos de RMN refinados y automatizados permiten distinguir las mediciones entre las diferentes partículas de ApoB.
Trastornos genéticos
Los niveles elevados de ApoB están relacionados con enfermedades cardíacas. La hipobetalipoproteinemia es un trastorno genético que puede ser causado por una mutación en el gen ApoB, APOB . [ 12 ] La abetalipoproteinemia es causada por una mutación en el gen de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales , MTTP . [ 13 ]
Las mutaciones en el gen APOB100 también pueden causar hipercolesterolemia familiar , [ 14 ] una forma hereditaria (autosómica dominante) de trastorno metabólico hipercolesterolemia .
Papel en la resistencia a la insulina
La sobreproducción de apolipoproteína B puede provocar estrés del retículo endoplasmático inducido por lípidos y resistencia a la insulina en el hígado. [ 15 ]
Función en las lipoproteínas y la aterosclerosis
La ApoB100 se encuentra en las lipoproteínas derivadas del hígado ( VLDL , IDL , LDL [ 16 ] ). Es importante destacar que existe una molécula de ApoB100 por lipoproteína de origen hepático. Por lo tanto, utilizando este hecho, se puede cuantificar el número de partículas de lipoproteínas registrando la concentración total de ApoB100 en la circulación. Dado que existe una sola molécula de ApoB100 por partícula, el número de partículas se refleja en la concentración de ApoB100. Esta misma técnica se puede aplicar a clases individuales de lipoproteínas (por ejemplo, LDL) y, de este modo, permite contarlas también .
Está bien establecido que los niveles de ApoB100 están asociados con la enfermedad coronaria , y son un predictor mucho mejor de ella que las concentraciones de LDL-C. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Razón: LDL-C no refleja las concentraciones reales de partículas y el colesterol no puede disolverse ni moverse (en agua) sin partículas que lo transporten. Una forma sencilla de entender esta observación es el hecho de que ApoB100, una por partícula, refleja la concentración real de partículas de lipoproteínas (independientemente de su colesterol u otro contenido lipídico). De esta manera, se puede entender que el número de partículas de lipoproteínas que contienen ApoB100 y que pueden transportar lípidos a las paredes arteriales es un determinante clave, un impulsor de la aterosclerosis y la enfermedad cardíaca.
Una forma de explicar lo anterior es considerar que un gran número de partículas de lipoproteínas, y en particular de partículas de LDL, genera competencia por el receptor ApoB100 (es decir, el receptor de LDL) de las células periféricas. Dado que esta competencia prolonga el tiempo de permanencia de las partículas de LDL en la circulación, puede aumentar la probabilidad de que sufran oxidación u otras modificaciones químicas. Dichas modificaciones pueden disminuir la capacidad de las partículas para ser eliminadas por el receptor de LDL clásico o aumentar su capacidad de interactuar con los denominados receptores depuradores. El resultado final es la derivación de las partículas de LDL hacia estos receptores depuradores. Los receptores depuradores se encuentran típicamente en los macrófagos , y los macrófagos cargados de colesterol se conocen mejor como " células espumosas ". Las células espumosas caracterizan las lesiones ateroscleróticas. Además de este posible mecanismo de generación de células espumosas, un aumento en los niveles de partículas de LDL modificadas químicamente también puede provocar un aumento del daño endotelial . Esto ocurre como resultado del efecto tóxico de las LDL modificadas sobre el endotelio vascular, así como de su capacidad para reclutar células efectoras inmunitarias y promover la activación plaquetaria .
El estudio INTERHEART halló que la relación ApoB100/ApoA1 es más eficaz para predecir el riesgo de infarto en pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio que la medición de ApoB100 o ApoA1 por separado. [ 20 ] ( ApoA1 es la principal proteína HDL. [ 21 ] ) En la población general, esto aún no está claro, aunque en un estudio reciente ApoB fue el marcador de riesgo más importante para eventos cardiovasculares. [ 22 ]
Se recomienda una dieta mediterránea como medio para reducir la apolipoproteína B. [ 23 ]
Estudios con ratones
Los ratones se han utilizado como organismos modelo en el estudio de la ApoB, ya que expresan una proteína equivalente conocida como ApoB de ratón (mApoB). Los ratones que sobreexpresan mApoB presentan niveles elevados de LDL y niveles reducidos de HDL . [ 24 ] Los ratones que contienen solo una copia funcional del gen mApoB muestran el efecto opuesto, siendo resistentes a la hipercolesterolemia . Los ratones que no contienen copias funcionales del gen no son viables. [ 25 ]
Interacciones
Se ha demostrado que la ApoB interactúa con la apo(a) , [ 26 ] PPIB , [ 27 ] el receptor de calcitonina [ 27 ] [ 28 ] y HSP90B1 . [ 27 ] [ 28 ] Se cree que la interacción de la ApoB con proteoglicanos , colágeno y fibronectina causa aterosclerosis . [ 29 ] [ 30 ]
Mapa interactivo de la ruta
Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [ § 1 ]
- ↑ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" .
Regulación
La expresión de APOB está regulada por elementos cis-reguladores en la región 5′ UTR y 3′ UTR de APOB. [ 31 ]
Edición de ARN
El ARNm que codifica esta proteína está sujeto a edición de ARN específica del sitio de citidina a uridina (C a U) . ApoB100 y ApoB48 están codificadas por el mismo gen; sin embargo, las diferencias en las proteínas traducidas no se deben al empalme alternativo, sino al evento de edición de ARN específico del tejido. La edición del ARNm de ApoB fue el primer ejemplo de edición observado en vertebrados. [ 32 ] La edición del ARNm de ApoB ocurre en todos los mamíferos placentarios . [ 33 ] La edición ocurre postranscripcionalmente, ya que los polinucleótidos nacientes no contienen nucleósidos editados. [ 34 ]
Tipo
La edición de C a U del ARNm de ApoB requiere un complejo de edición u holoenzima (editosoma) que consta de la enzima de edición de ARNm de apolipoproteína B, polipéptido catalítico 1 (ApoBEC-1), así como otros factores auxiliares. ApoBEC-1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen APOBEC1 . [ 35 ] Es un miembro de la familia de las citidina desaminasas . ApoBEC-1 por sí sola no es suficiente para la edición del ARNm de ApoB [ 36 ] y requiere al menos uno de estos factores auxiliares, el factor de complementación de APOBEC1 (A1CF) [ 37 ] para que ocurra la edición. A1CF contiene 3 repeticiones no idénticas. Actúa como la subunidad de unión al ARN y dirige a ApoBEC-1 al ARNm de ApoB corriente abajo de la citidina editada. [ 38 ] Se sabe que otros factores auxiliares son parte de la holoenzima. Algunas de estas proteínas han sido identificadas, estas son la proteína de unión a CUG 2 ( CUGBP2 ), [ 39 ] SYNCRIP (proteína de unión a ARN rica en glicina-arginina-tirosina, GRY-RBP), [ 40 ] la ribonucleoproteína nuclear heterogénea (hnRNP)-C1 ( HNRNPC ), [ 41 ] la proteína de unión a ApoBEC-1 ABBP1 ( HNRNPAB ), ABBP2, [ 42 ] la proteína de unión reguladora de empalme de tipo KH ( KHSRP ), el atanogen 4 asociado a Bcl-2 ( BAG4 ), [ 43 ] y el factor auxiliar (AUX)240. [ 44 ] Todas estas proteínas han sido identificadas usando ensayos de detección y se ha demostrado que todas interactúan con el ARN de ApoBEC-1, A1CF o ApoB. La función de estas proteínas auxiliares en el complejo de edición es desconocida. Además de editar el ARNm de ApoB, el editosoma ApoBEC-1 también edita el ARNm de NF1 . La edición del ARNm de ApoB es el ejemplo mejor definido de este tipo de edición de ARN de C a U en humanos.
Ubicación
A pesar de ser un transcrito de 14 000 residuos, una sola citidina es el objetivo de la edición. Dentro del ARNm de ApoB, se encuentra una secuencia de 26 nucleótidos necesaria para la edición. Esta se conoce como el motivo de edición. Estos nucleótidos (6662–6687) fueron determinados como esenciales mediante experimentos de mutagénesis sitio-específica. [ 45 ] Una porción de 11 nucleótidos de esta secuencia, 4–5 nucleótidos corriente abajo del sitio de edición, es una región importante conocida como secuencia de anclaje. [ 46 ] Una región llamada elemento espaciador se encuentra 2–8 nucleótidos entre el nucleósido editado y esta secuencia de anclaje. [ 47 ] También hay una secuencia reguladora 3′ al sitio de edición. Se cree que el sitio activo de ApoBEC-1, el componente catalítico de la holoenzima de edición, se une a una región rica en AU de la secuencia de anclaje con la ayuda de ACF para unir el complejo al ARNm. [ 48 ] El residuo de citidina editado se encuentra en el nucleótido 6666 ubicado en el exón 26 del gen. La edición en este sitio resulta en un cambio de codón de un codón de glutamina (CAA) a un codón de parada en fase (UAA). [ 32 ] El modelado computacional ha detectado que para que ocurra la edición, la citidina editada se encuentra en un bucle. [ 46 ] La selección de la citidina editada también depende en gran medida de esta estructura secundaria del ARN circundante. También hay algunas indicaciones de que esta región de bucle se forma entre la secuencia de anclaje y la región reguladora 3′ del ARNm de ApoB. [ 49 ] Se cree que la estructura secundaria predicha formada por el ARNm de ApoB permite el contacto entre el residuo que se va a editar y el sitio activo de APOBEC1, así como para la unión de ACF y otros factores auxiliares asociados con el editosoma.
Regulación
La edición del ARNm de ApoB en humanos está regulada por los tejidos, siendo ApoB48 la principal proteína ApoB del intestino delgado. Se encuentra en menor cantidad en el colon, el riñón y el estómago, junto con la versión no editada. [ 50 ] La edición también está regulada por el desarrollo: la versión no editada solo se traduce al principio del desarrollo, mientras que la forma editada aumenta durante el desarrollo en los tejidos donde puede ocurrir la edición. [ 51 ] [ 52 ] Se ha demostrado que los niveles de edición del ARNm de ApoB varían en respuesta a cambios en la dieta, la exposición al alcohol y los niveles hormonales. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]
Conservación
La edición del ARNm de ApoB también ocurre en ratones y ratas. A diferencia de los humanos, en ratones y ratas la edición se produce en el hígado con una frecuencia de hasta el 65 %. [ 56 ] No se ha observado en aves ni en especies menores. [ 57 ]
Consecuencias
Estructura
La edición da como resultado un cambio de codón que crea un codón de parada en fase, lo que lleva a la traducción de una proteína truncada, ApoB48. Este codón de parada da como resultado la traducción de una proteína que carece del extremo carboxilo, que contiene el dominio de unión a LDLR de la proteína. La proteína completa ApoB100, que tiene casi 4500 aminoácidos, está presente en VLDL y LDL. Dado que muchas partes de ApoB100 están en condición anfipática , la estructura de algunos de sus dominios depende de las condiciones lipídicas subyacentes. Sin embargo, se sabe que tiene el mismo plegamiento general que LDL, teniendo cinco dominios principales. Recientemente se ha encontrado la primera estructura de LDL a temperatura corporal humana en condición nativa utilizando criomicroscopía electrónica con una resolución de 16 Angstrom. [ 58 ] Se ha confirmado el plegamiento general de ApoB-100, y se ha mapeado cierta heterogeneidad en la estructura local de sus dominios.
Función
La edición se restringe a aquellos transcritos expresados en el intestino delgado . Esta versión más corta de la proteína tiene una función específica del intestino delgado. La función principal de la ApoB100 de longitud completa expresada en el hígado es como ligando para la activación del LDL-R. Sin embargo, la edición da como resultado una proteína que carece de esta región de unión al LDL-R de la proteína. Esto altera la función de la proteína y la proteína ApoB48 más corta, como funciones específicas relativas al intestino delgado. ApoB48 es idéntica al 48% amino-terminal de ApoB100. [ 59 ] La función de esta isoforma es en la absorción de grasas en el intestino delgado y está involucrada en la síntesis, ensamblaje y secreción de quilomicrones . Estos quilomicrones transportan lípidos de la dieta a los tejidos, mientras que los quilomicrones restantes, junto con los lípidos residuales asociados, son captados por el hígado en 2-3 horas a través de la interacción de la apolipoproteína E (ApoE) con los receptores de lipoproteínas. Es la proteína ApoB predominante en el intestino delgado de la mayoría de los mamíferos. Desempeña un papel fundamental en la vía exógena del metabolismo de las lipoproteínas. Las proteínas intestinales que contienen ApoB48 se metabolizan en partículas remanentes de quilomicrones, las cuales son captadas por receptores específicos.
Véase también
Referencias
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Lecturas adicionales
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Enlaces externos
- Base de datos de edición de ARN (DARNED) .
- Investigación aplicada sobre la apolipoproteína B
- Ubicación del genoma humano APOB y página de detalles del gen APOB en el navegador genómico de UCSC .
- Genes en el cromosoma 2 humano
- Apolipoproteínas
