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Receptor 5-HT3

El receptor 5-HT 3 pertenece a la superfamilia Cys-loop de canales iónicos regulados por ligando (LGIC) y, por lo tanto, difiere estructural y funcionalmente de todos los demás ...

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El receptor 5-HT 3 pertenece a la superfamilia Cys-loop de canales iónicos regulados por ligando (LGIC) y, por lo tanto, difiere estructural y funcionalmente de todos los demás receptores 5-HT (5-hidroxitriptamina o receptores de serotonina ) que son receptores acoplados a proteína G. [1] [2] [3] Este canal iónico es selectivo de cationes y media la despolarización y excitación neuronal dentro de los sistemas nerviosos central y periférico . [1]

Al igual que otros canales iónicos controlados por ligando, el receptor 5-HT 3 consta de cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro central conductor de iones, que es permeable a los iones de sodio (Na), potasio (K) y calcio (Ca). La unión del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina ( serotonina ) al receptor 5-HT 3 abre el canal, lo que, a su vez, conduce a una respuesta excitatoria en las neuronas. La corriente entrante desensibilizante y de activación rápida es transportada predominantemente por iones de sodio y potasio . [2] Los receptores 5-HT 3 tienen una permeabilidad insignificante a los aniones . [1] Están más estrechamente relacionados por homología con el receptor nicotínico de acetilcolina .

Estructura

El receptor 5-HT 3 difiere notablemente en estructura y mecanismo de los otros subtipos de receptores 5-HT , que están todos acoplados a proteína G. Un canal funcional puede estar compuesto de cinco subunidades 5-HT 3A idénticas (homopentaméricos) o una mezcla de 5-HT 3A y una de las otras cuatro subunidades 5-HT 3B , [4] [5] [6] [7] 5-HT 3C , 5-HT 3D o 5-HT 3E (heteropentaméricos). [8] Parece que solo las subunidades 5-HT 3A forman canales homopentaméricos funcionales. Todos los demás subtipos de subunidades deben heteropentamerizarse con subunidades 5-HT 3A para formar canales funcionales. Además, hasta el momento no se ha encontrado ninguna diferencia farmacológica entre el receptor heteromérico 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE y el receptor homomérico 5-HT 3A . [9] La glicosilación N-terminal de las subunidades del receptor es fundamental para el ensamblaje de subunidades y el tráfico a través de la membrana plasmática. [10]

Figura 1. Las subunidades se ensamblan como un pentámero (derecha) y cada subunidad tiene cuatro dominios transmembrana (izquierda).

Las subunidades rodean un canal iónico central de una manera pseudosimétrica (Fig.1). Cada subunidad comprende un dominio N-terminal extracelular que comprende el sitio de unión del ligando ortostérico; un dominio transmembrana que consta de cuatro hélices alfa interconectadas (M1-M4), con el bucle extracelular M2-M3 involucrado en el mecanismo de compuerta; un dominio citoplasmático grande entre M3 y M4 involucrado en el tráfico y regulación del receptor; y un C-terminal extracelular corto (Fig.1). [1] Mientras que el dominio extracelular es el sitio de acción de los agonistas y antagonistas competitivos , el dominio transmembrana contiene el poro iónico central, la compuerta del receptor y el filtro de selectividad principal que permite que los iones crucen la membrana celular . [2]

Genes humanos y de ratón

Los genes que codifican los receptores humanos 5-HT 3 se encuentran en los cromosomas 11 (HTR3A, HTR3B) y 3 (HTR3C, HTR3D, HTR3E), por lo que parece que han surgido de duplicaciones genéticas . Los genes HTR3A y HTR3B codifican las subunidades 5-HT 3A y 5-HT 3B y HTR3C , HTR3D y HTR3E codifican las subunidades 5-HT 3C , 5-HT 3D y 5-HT 3E . HTR3C y HTR3E no parecen formar canales homoméricos funcionales, pero cuando se coexpresan con HTR3A forman un complejo heteromérico con eficacias 5-HT disminuidas o aumentadas . El papel fisiopatológico de estas subunidades adicionales aún debe identificarse. [11]

El gen del receptor 5-HT 3A humano es similar en estructura al gen del ratón, que tiene 9 exones y se extiende sobre ~13 kb. Cuatro de sus intrones están exactamente en la misma posición que los intrones del gen homólogo del receptor α7-acetilcolina , lo que muestra claramente su relación evolutiva. [12] [13]

Figura 2. Estructura del gen del receptor 5HT3 de ratón , que muestra sus 9 exones (E1-E9), correspondientes a los exones que se muestran en el ADNc que aparece a continuación. Los extremos 5' de los exones 2, 6 y 9 tienen sitios de empalme alternativos. Figura dibujada a escala. Modificada a partir de Uetz et al. 1994. [12]

Expresión . Los genes 5-HT 3C , 5-HT 3D y 5-HT 3E tienden a mostrar un patrón de expresión restringido periféricamente, con altos niveles en el intestino . En el duodeno y el estómago humanos, por ejemplo, el ARNm de 5-HT 3C y 5-HT 3E podría ser mayor que el de 5-HT 3A y 5-HT 3B .

Polimorfismo . En pacientes tratados con fármacos quimioterapéuticos , ciertos polimorfismos del gen HTR3B podrían predecir el éxito del tratamiento antiemético. Esto podría indicar que la subunidad del receptor 5-HTR3B podría utilizarse como biomarcador de la eficacia de los fármacos antieméticos.

Figura 3. Secuencia de ADNc del receptor 5HT3 de ratón . El ADNc codifica un UTR 5' de 122 nucleótidos y un UTR 3' de ~510 nucleótidos. Los recuadros indican los exones y los números debajo de los exones indican su longitud. Por ejemplo, el primer exón codifica 22 aminoácidos más un nucleótido que pertenece a un codón dividido con otros 2 nucleótidos codificados por el siguiente exón. M1-4 indican las hélices transmembrana y CC indica el bucle de cisteína. Modificado de Uetz et al. 1994 [12]

Distribución de tejidos

El receptor 5-HT 3 se expresa en todo el sistema nervioso central y periférico y media en una variedad de funciones fisiológicas. [14] A nivel celular, se ha demostrado que los receptores postsinápticos 5-HT 3 median la transmisión sináptica excitatoria rápida en las interneuronas neocorticales de la rata, la amígdala y el hipocampo, y en la corteza visual del hurón . [15] [16] [17] [18] Los receptores 5-HT 3 también están presentes en las terminales nerviosas presinápticas. Hay alguna evidencia de un papel en la modulación de la liberación de neurotransmisores, [19] [20] pero la evidencia no es concluyente. [21]

Efectos

Cuando el receptor se activa para abrir el canal iónico por agonistas , se observan los siguientes efectos:

Agonistas

Los agonistas del receptor incluyen:

Antagonistas

Los antagonistas del receptor (ordenados por su respectiva aplicación terapéutica) incluyen:

Moduladores alostéricos positivos

Estos agentes no son agonistas del receptor, pero aumentan la afinidad o eficacia de los receptores por un agonista:

Descubrimiento

La identificación del receptor 5-HT 3 no se produjo hasta 1986, a falta de herramientas farmacológicas selectivas. [14] Sin embargo, con el descubrimiento de que el receptor 5-HT 3 desempeña un papel destacado en los vómitos inducidos por la quimioterapia y la radioterapia , y el desarrollo concomitante de antagonistas selectivos del receptor 5-HT 3 para suprimir estos efectos secundarios, despertó un intenso interés por parte de la industria farmacéutica [2] [33] y, por tanto, la identificación de los receptores 5-HT 3 en líneas celulares y tejidos nativos siguió rápidamente. [14]

Véase también

Referencias

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