tirzepatida

La tirzepatida es un análogo del polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y un agonista del receptor GLP-1 . ^{[ 10 ]} Se utiliza como medicamento antidiabético para tratar la diabetes tipo 2 ^{[ 9 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} y para la pérdida de peso . ^{[ 10 ] [ 15 ]} La tirzepatida se administra mediante inyecciones subcutáneas (debajo de la piel). ^{[ 9 ] [ 12 ]} Se vende en varios países con el nombre comercial Mounjaro para el tratamiento de la diabetes. ^{[ 9 ]} En Estados Unidos se vende con el nombre comercial Zepbound para la pérdida de peso y el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño . ^{[ 10 ] [ 16 ]}

Los efectos secundarios más frecuentes de la tirzepatida incluyen náuseas , vómitos , diarrea , disminución del apetito , estreñimiento , molestias en la parte superior del abdomen y dolor abdominal . ^{[ 9 ] [ 12 ] [ 17 ]} Desarrollada por Eli Lilly and Company , la tirzepatida fue aprobada para el tratamiento de la diabetes en los EE. UU. en mayo de 2022, ^{[ 9 ] [ 12 ]} en la Unión Europea en septiembre de 2022, ^{[ 11 ]} en Canadá en noviembre de 2022, ^{[ 18 ]} y en Australia en diciembre de 2022. ^{[ 2 ]} La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) la considera un medicamento de primera clase . ^{[ 19 ] [ 20 ]} La FDA lo aprobó para la pérdida de peso en noviembre de 2023. ^{[ 15 ] [ 21 ]} También en noviembre de 2023, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido revisó la indicación de tirzepatida (como Mounjaro) para incluir el tratamiento para el control y la pérdida de peso. ^{[ 8 ] [ 22 ]} En diciembre de 2024, la FDA revisó la indicación de tirzepatida (como Zepbound) para incluir el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño de moderada a grave. ^{[ 10 ] [ 16 ]} En 2023, la tirzepatida fue el 110.º medicamento más comúnmente recetado en los Estados Unidos, con más de 6 millones de recetas. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

La tirzepatida (como Mounjaro) está indicada como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2. ^{[ 9 ] [ 12 ]}

La tirzepatida (como Zepbound) está indicada, junto con una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física, para la reducción de peso a largo plazo en adultos con obesidad o sobrepeso con al menos una comorbilidad relacionada con el peso . ^{[ 10 ] [ 15 ]} Zepbound también está aprobado para el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño de moderada a grave en adultos con obesidad. ^{[ 10 ]} Un año después de suspender el tratamiento con tirzepatida para la obesidad, las personas recuperan en promedio más de la mitad del peso que perdieron durante el tratamiento, ^{[ 25 ] [ 26 ]} y vuelven a su peso anterior en un año y medio. ^{[ 27 ]}

La tirzepatida está contraindicada en personas con antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides y en personas con neoplasia endocrina múltiple tipo 2. ^{[ 12 ]}

Los ensayos preclínicos, de fase I y de fase II indicaron que la tirzepatida presenta efectos adversos similares a los de otros agonistas del receptor GLP-1 establecidos, como la dulaglutida (vendida como Trulicity) y la semaglutida (vendida como Wegovy, Ozempic y Rybelsus). Estos efectos ocurren principalmente en el tracto gastrointestinal. ^{[ 28 ]} Los más frecuentes son náuseas, diarrea y vómitos, cuya incidencia aumentó con la dosis (es decir, a mayor dosis, mayor probabilidad de efectos secundarios). El número de pacientes que interrumpieron el tratamiento con tirzepatida también aumentó con la dosis, con una tasa de interrupción del 25 % en pacientes que tomaban 15 mg, frente al 5,1 % en pacientes que tomaban 5 mg y el 11,1 % en pacientes que tomaban dulaglutida. ^{[ 29 ]} En menor medida, los pacientes también informaron de una disminución del apetito. ^{[ 28 ]} Otros efectos secundarios reportados fueron dispepsia , estreñimiento, dolor abdominal, mareos e hipoglucemia . ^{[ 30 ] [ 31 ]}

Una revisión sistemática publicada en 2024 encontró que la tirzepatida es bien tolerada y no está asociada con pancreatitis , ^{[ 32 ]} pero informes de casos posteriores han encontrado que la pancreatitis se produjo después del inicio del tratamiento con tirzepatida. ^{[ 33 ] [ 34 ]} En 2026, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) actualizó su guía sobre medicamentos GLP-1 después de un aumento en los informes al Sistema de Tarjeta Amarilla de la agencia de pancreatitis aguda, con muertes, en pacientes que tomaban semaglutida o tirzepatida, para advertir sobre un pequeño riesgo de desarrollar pancreatitis aguda grave. ^{[ 35 ]}

Se ha sugerido que el comportamiento y la ideación suicida podrían estar asociados con el uso de medicamentos agonistas del receptor GLP-1, pero estudios realizados en varios países desde 2024 no respaldan esta afirmación. ^{[ 36 ] [ 37 ]} En enero de 2026, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos solicitó la eliminación de una advertencia sobre comportamiento e ideación suicida de los medicamentos agonistas del receptor GLP-1. ^{[ 38 ]}

Modelos tridimensionales de tirzepatida (naranja) en complejo con el receptor GIP (izquierda) y el receptor GLP-1 (derecha).

La tirzepatida es un análogo del polipéptido inhibidor gástrico (GIP), una hormona humana que estimula la liberación de insulina por el páncreas . La tirzepatida es un polipéptido lineal de 39 aminoácidos que ha sido modificado químicamente mediante lipidación para mejorar su absorción celular y su estabilidad metabólica . ^{[ 39 ]} Completó los ensayos de fase III a nivel mundial en 2021. ^{[ 40 ] [ 41 ]}

Eli Lilly and Company solicitó por primera vez una patente para un método de control glucémico utilizando tirzepatida en 2016. ^{[ 44 ]} Después de superar los ensayos clínicos de fase III , Eli Lilly solicitó a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) su aprobación en 2021, con un vale de revisión prioritaria . ^{[ 46 ]}

Después de completar el ensayo SURPASS-2 (NCT03987919), la compañía anunció en abril de 2022 que la tirzepatida había cumplido con éxito sus objetivos clínicos en participantes obesos y con sobrepeso sin diabetes. ^{[ 47 ]}

En ensayos preliminares financiados por la industria, la tirzepatida mostró una mejora menor en las reducciones (2,01 %–2,30 % dependiendo de la dosis) en las pruebas de hemoglobina glicosilada en relación con el análogo de GLP-1 inyectado semaglutida (1,86 %). ^{[ 48 ]} Se ha demostrado que una dosis de 10  mg es eficaz para reducir la resistencia a la insulina, con una reducción de alrededor del 8 % con respecto al valor basal, medida mediante HOMA2-IR (calculado con la insulina en ayunas). ^{[ 13 ]} Los niveles en ayunas de proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), como IGFBP1 e IGFBP2, aumentaron después del tratamiento con tirzepatida, lo que incrementó la sensibilidad a la insulina. ^{[ 13 ]}

Un metaanálisis de 2021 encontró que, durante más de un año de uso clínico, la tirzepatida fue superior a la dulaglutida, la semaglutida, la insulina degludec y la insulina glargina para mejorar el control de la glucosa en sangre y reducir el peso corporal. ^{[ 49 ]}

En un ensayo clínico de fase III, doble ciego, aleatorizado y controlado, financiado por Eli Lilly, adultos no diabéticos con un índice de masa corporal de 30 o más, o de 27 o más y al menos una complicación relacionada con el peso, excluyendo la diabetes, fueron asignados aleatoriamente a recibir tirzepatida subcutánea una vez por semana (5, 10 o 15 mg) o placebo. El cambio porcentual medio en el peso en la semana 72 fue de −15,0 % (intervalo de confianza del 95 % [IC], −15,9 a −14,2) con dosis semanales de 5 mg de tirzepatida, −19,5 % (IC del 95 %, −20,4 a −18,5) con dosis de 10 mg y −20,9 % (IC del 95 %, −21,8 a −19,9) con dosis de 15 mg. El cambio de peso en el grupo placebo fue de −3,1% (IC del 95%, −4,3 a −1,9). ^{[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]}

La FDA aprobó tirzepatida basándose en la evidencia de nueve ensayos clínicos de 7769 participantes con diabetes tipo 2, de los cuales 5415 recibieron tirzepatida. ^{[ 53 ]} Los ensayos se llevaron a cabo en 673 centros en 24 países, incluidos Argentina, Australia, Brasil, Canadá, India, Israel, Japón, México, Federación Rusa, Corea del Sur, Taiwán, Unión Europea y Estados Unidos (incluido Puerto Rico). ^{[ 53 ]} Los nueve ensayos se utilizaron para evaluar su seguridad y cinco se utilizaron para evaluar su eficacia. ^{[ 53 ]} Los cinco utilizados en la evaluación de eficacia incluyeron 6263 participantes adultos con diabetes tipo 2. ^{[ 53 ]} Cuatro ensayos adicionales (NCT03131687, NCT03311724, NCT03861052 y NCT03861039) se incluyeron en la evaluación de seguridad, para un total de 7769 participantes adultos con diabetes tipo 2; Por lo tanto, el número de participantes que representan los hallazgos de eficacia puede diferir del número que representa los hallazgos de seguridad debido a los diferentes grupos de participantes del estudio analizados para la eficacia y la seguridad. ^{[ 53 ]} Los beneficios de la tirzepatida para el tratamiento de participantes adultos con diabetes tipo 2 se evaluaron principalmente en cinco ensayos clínicos. ^{[ 53 ]} En dos de estos (NCT03954834 y NCT04039503), los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir inyecciones semanales de tirzepatida o placebo. ^{[ 53 ]} Ni el paciente ni el proveedor de atención médica sabían qué tratamiento se estaba administrando hasta después de los ensayos. ^{[ 53 ]} El tratamiento se administró durante 40 semanas. ^{[ 53 ]} En los otros tres ensayos (NCT3987919, NCT03882970 y NCT03730662), los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir tirzepatida u otro medicamento antidiabético, y tanto el paciente como el proveedor sabían qué medicamento se estaba administrando. ^{[ 53 ]} El tratamiento se administró durante 40 a 104 semanas. ^{[ 53 ]} En cada ensayo, se midió la HbA1c desde el inicio hasta el final del ensayo y se comparó entre el grupo de tirzepatida y los otros grupos. ^{[ 53 ]}

La eficacia de la tirzepatida para el control crónico del peso (reducción y mantenimiento del peso) en combinación con una dieta baja en calorías y una mayor actividad física se estableció en dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en adultos con obesidad o sobrepeso que presentaban al menos una afección relacionada con el peso. ^{[ 15 ]} Estos estudios midieron la reducción de peso después de 72 semanas en 2519 participantes que recibieron 5, 10 o 15 mg de tirzepatida una vez por semana y 958 participantes que recibieron inyecciones semanales de placebo. ^{[ 15 ]} En ambos ensayos, después de 72 semanas de tratamiento, los participantes que recibieron tirzepatida en los tres niveles de dosis experimentaron una reducción estadísticamente significativa del peso corporal en comparación con los que recibieron placebo, y una mayor proporción de participantes que recibieron tirzepatida lograron una reducción de peso de al menos el 5 % en comparación con el placebo. ^{[ 15 ]}

En agosto de 2024, el estudio SURMOUNT-1 de tres años (periodo de tratamiento de 176 semanas) encontró que la tirzepatida redujo el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en un 94 % en adultos con prediabetes y obesidad o sobrepeso. ^{[ 54 ]}

En un ensayo de fase III , tirzepatida demostró beneficios clínicamente significativos entre los participantes con obesidad e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada . ^{[ 73 ] [ 74 ]} Durante dos años de seguimiento, tirzepatida disminuyó el riesgo de complicaciones cardiovasculares (CV) mayores de los participantes (un criterio de valoración combinado que incluye visitas urgentes por insuficiencia cardíaca, hospitalizaciones, tratamiento diurético más frecuente y mortalidad CV) en un 38 % en comparación con un placebo. ^{[ 75 ]} Un estudio observacional en pacientes con obesidad y diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada informó que tirzepatida tuvo un menor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte por todas las causas combinadas que sitagliptina. ^{[ 76 ] [ 77 ]} En un ensayo de fase IIIb abierto de 72 semanas de duración en adultos con obesidad sin diabetes, tirzepatida a la dosis máxima tolerada produjo una mayor pérdida de peso media que semaglutida y mayores reducciones en la circunferencia de la cintura, mientras que los eventos adversos gastrointestinales fueron los más comunes con ambos fármacos. ^{[ 78 ]}

Una revisión sistemática de 2024 encontró que la tirzepatida demuestra beneficios en el manejo de la enfermedad hepática esteatósica asociada a la disfunción metabólica . ^{[ 79 ]}