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Ku70

Ku70 es una proteína heterodimérica compuesta por Ku70 y Ku80, que juntas forman Ku. En humanos, está codificada por el gen XRCC6 . [ 5 ] [ 6 ] Ku70 desempeña un papel fundament...

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Ku70 es una proteína heterodimérica compuesta por Ku70 y Ku80, que juntas forman Ku. En humanos, está codificada por el gen XRCC6 . [ 5 ] [ 6 ] Ku70 desempeña un papel fundamental en la reparación y el mantenimiento del ADN, así como en muchos otros procesos celulares.

Función

Juntos, Ku70 y Ku80 forman el heterodímero Ku , una estructura cuasi-simétrica que rodea el ADN de doble cadena . Los extremos de la rotura de doble cadena del ADN son necesarios para la unión de extremos no homólogos (NHEJ) de la vía de reparación del ADN . También son necesarios para la recombinación V(D)J , que utiliza la vía NHEJ para promover la diversidad de antígenos en el sistema inmunitario de los mamíferos . Ku70 es clave para detectar y responder al ADN citosólico, lo cual es esencial para la indicación de infección. [ 7 ] [ 8 ] Dentro del heterodímero, Ku70 se une específicamente a los extremos rotos de las roturas de doble cadena del ADN (DSB). Luego, Ku70 y Ku80 forman conjuntamente una estructura anular alrededor de la cadena de ADN, impidiendo una mayor degradación. Estos pasos son esenciales para el éxito de la unión de extremos no homólogos. [ 8 ]

La subunidad Ku70 se encuentra próxima al extremo del ADN. El homodímero Ku70 se une de forma estable a complejos formadores de sustratos de ADN bicatenario de 50 pb, lo que permite que las roturas de doble cadena (DSB) entren con éxito en la cavidad central del heterodímero Ku. Las subunidades Ku70 y Ku80 pueden expresarse individualmente; sin embargo, no se observó unión al ADN por parte de estas subunidades aisladas. [ 9 ] El residuo de lisina que se encuentra en el dominio N-terminal de Ku70 es fundamental para la funcionalidad de procesamiento de extremos del heterodímero Ku.

Además de su función en NHEJ, Ku también es necesario para el mantenimiento de la longitud de los telómeros y el silenciamiento de genes subteloméricos. [ 10 ]

Ku se identificó originalmente cuando se descubrió que los pacientes con lupus eritematoso sistémico tenían altos niveles de autoanticuerpos contra la proteína. [ 5 ]

También se descubrió que Ku70 es un inhibidor de la vía de señalización dependiente de Bax. La supresión de Ku70 demostró un aumento en la apoptosis dependiente de Bax. Las interacciones entre Ku70 y Bax ocurren en el extremo C-terminal de Ku70 y el extremo N-terminal de Bax. Estas interacciones específicas dan como resultado el secuestro citosólico de Bax. [ 11 ]

Envejecimiento

Estructura de la proteína Ku, donde se destacan las subunidades Ku70 (azul claro), Ku80 (azul oscuro) y ADN (púrpura). La subunidad de ADN ocupa la cavidad central del heterodímero Ku. El heterodímero formado por Ku70 y Ku80 rodea el ADN bicatenario para llevar a cabo la reparación del ADN.

Las células madre embrionarias de ratón con mutaciones homocigotas de Ku70, es decir, células Ku70 −/− , presentan una sensibilidad marcadamente mayor a la radiación ionizante en comparación con las células madre embrionarias heterocigotas Ku70 +/− o de tipo silvestre Ku70 +/+ . [ 12 ] Los ratones mutantes deficientes en Ku70 muestran envejecimiento prematuro. [ 13 ] Utilizando varios criterios específicos de envejecimiento, se observó que los ratones mutantes presentaban los mismos signos de envejecimiento que los ratones de control, pero a una edad cronológica considerablemente más temprana. Estos resultados sugieren que la capacidad reducida para reparar las roturas de doble cadena del ADN causa envejecimiento prematuro, y que el gen Ku70 de tipo silvestre desempeña un papel importante en la garantía de la longevidad. [ 14 ] (Véase también la teoría del daño del ADN en el envejecimiento ).

Clínico

Se ha descrito una mutación en este gen en un conjunto de 24 familias con autismo . [ 15 ] Si bien esto sugiere que este gen puede desempeñar un papel en el desarrollo del autismo, se requiere una investigación más profunda.

El sitio activo, crucial para la funcionalidad de Ku, está resaltado en rojo. La actividad 5' liasa y el procesamiento del extremo de Ku dependen del residuo de lisina presente en el dominio N-terminal de Ku70 (resaltado en rojo).

Estudios recientes demuestran que las proteínas Ku, cuando se encuentran en un equilibrio preciso, tienen la capacidad de actuar como genes supresores de tumores . Sin embargo, si se produce una sobreexpresión de Ku, puede actuar como una oncoproteína . La presencia de Ku de NHEJ en tumores afecta la respuesta a la radioterapia o la quimioterapia, lo que demuestra la posibilidad de que Ku tenga el potencial de utilizarse como un medio para superar la resistencia en los tratamientos contra el cáncer. [ 16 ]

Nomenclatura

El Ku70 ha sido denominado con varios nombres, entre ellos:

  • Proteína p70 del autoantígeno del lupus Ku
  • Subunidad 1 de la helicasa 2 de ADN dependiente de ATP
  • Reparación por rayos X que complementa la reparación defectuosa en células de hámster chino 6
  • Reparación por rayos X de complementación cruzada 6 (XRCC6)

Interacciones

Se ha demostrado que Ku70 interactúa con:

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000196419 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000022471 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Gen Entrez: Reparación de rayos X XRCC6 que complementa la reparación defectuosa en células de hámster chino 6 (autoantígeno Ku, 70 kDa)" .
  6. ↑ Pace P, Mosedale G, Hodskinson MR, Rosado IV, Sivasubramaniam M, Patel KJ (julio de 2010). "Ku70 corrompe la reparación del ADN en ausencia de la vía de la anemia de Fanconi". Science . 329 (5988): 219– 223. Bibcode : 2010Sci...329..219P . doi : 10.1126/science.1192277 . PMID 20538911 . S2CID 206527645 .  
  7. ↑ Matz KM, Guzman RM, Goodman AG (2019). "El papel de la detección de ácidos nucleicos en el control de trastornos microbianos y autoinmunes". Detección de ácidos nucleicos e inmunidad - Parte B. Revista internacional de biología celular y molecular. Vol. 345. págs. 35–136 . doi : 10.1016/bs.ircmb.2018.08.002 . ISBN   978-0-12-815981-1. PMC 6445394 . PMID 30904196 .  
  8. 1 2 Tang CK, Coban C, Akira S, Ishii KJ (2014). "Ruta para descubrir las propiedades inmunogénicas del ADN desde TLR9 hasta los sensores de ADN citosólicos". Biological DNA Sensor . págs. 3–41 . doi : 10.1016/B978-0-12-404732-7.00001-0 . ISBN  978-0-12-404732-7.
  9. ^ Zahid S, Seif El Dahan M, Iehl F, Fernández-Varela P, Le Du MH, Ropars V, et al. (abril de 2021). "Las funciones multifacéticas de Ku70/80" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 22 (8): 4134. doi : 10.3390/ijms22084134 . PMC 8073936 . PMID 33923616 .    Este artículo incorpora texto de esta fuente, que está disponible bajo la licencia CC BY 4.0 .
  10. ↑ Boulton SJ, Jackson SP (marzo de 1998). "Los componentes de la vía de unión de extremos no homólogos dependiente de Ku participan en el mantenimiento de la longitud telomérica y el silenciamiento telomérico" . The EMBO Journal . 17 (6): 1819– 1828. doi : 10.1093/emboj/17.6.1819 . PMC 1170529. PMID 9501103 .  
  11. ^ Er E, Oliver L, Cartron PF, Juin P, Manon S, Vallette FM (septiembre de 2006). "Las mitocondrias como objetivo de la proteína proapoptótica Bax". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergética . 1757 ( 9– 10): 1301– 1311. doi : 10.1016/j.bbabio.2006.05.032 . PMID 16836974 . 
  12. ↑ Gu Y, Jin S, Gao Y, Weaver DT, Alt FW (julio de 1997). "Las células madre embrionarias deficientes en Ku70 tienen mayor radiosensibilidad ionizante, actividad defectuosa de unión al extremo del ADN e incapacidad para apoyar la recombinación V(D)J" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (15): 8076– 8081. Bibcode : 1997PNAS...94.8076G . doi : 10.1073/pnas.94.15.8076 . PMC 21559. PMID 9223317 .  
  13. ↑ Li H, Vogel H, Holcomb VB, Gu Y, Hasty P (diciembre de 2007). "La eliminación de Ku70, Ku80 o ambos causa envejecimiento prematuro sin un aumento sustancial del cáncer" . Biología Molecular y Celular . 27 (23): 8205– 8214. doi : 10.1128/MCB.00785-07 . PMC 2169178. PMID 17875923 .  
  14. ↑ Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). «Cáncer y envejecimiento como consecuencias del daño no reparado del ADN». En Kimura H, Suzuki A (eds.). Nuevas investigaciones sobre el daño del ADN . Nova Science Publishers. págs. 1–47 . ISBN  978-1-60456-581-2.
  15. ↑ Sjaarda CP, Wood S, McNaughton AJ, Taylor S, Hudson ML, Liu X, et al. (marzo de 2020). "La secuenciación del exoma identifica una variante de empalme de novo en XRCC6 en un caso esporádico de autismo". Journal of Human Genetics . 65 (3): 287– 296. doi : 10.1038/s10038-019-0707-0 . PMID 31827253. S2CID 209312195 .   
  16. ↑ Gullo C, Au M, Feng G, Teoh G (abril de 2006). "La biología de Ku y su potencial papel oncogénico en el cáncer". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer . 1765 (2): 223– 234. doi : 10.1016/j.bbcan.2006.01.001 . PMID 16480833 . 
  17. ↑ Song K, Jung Y, Jung D, Lee I (marzo de 2001). "La proteína humana Ku70 interactúa con la proteína de heterocromatina 1alfa" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (11): 8321– 8327. doi : 10.1074/jbc.M008779200 . PMID 11112778 . 
  18. ↑ Goudelock DM, Jiang K, Pereira E, Russell B, Sanchez Y (agosto de 2003). "Interacciones reguladoras entre la quinasa de punto de control Chk1 y las proteínas del complejo de quinasa de proteína dependiente de ADN" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (32): 29940– 29947. doi : 10.1074/jbc.M301765200 . PMID 12756247 . 
  19. 1 2 3 Barlev NA, Poltoratsky V, Owen-Hughes T, Ying C, Liu L, Workman JL, et al. (marzo de 1998). "Represión de la actividad de la histona acetiltransferasa GCN5 a través de la unión mediada por bromodominio y la fosforilación por el complejo de proteína quinasa dependiente de ADN Ku" . Biología molecular y celular . 18 (3): 1349– 1358. doi : 10.1128/mcb.18.3.1349 . PMC 108848. PMID 9488450 .   
  20. ↑ Schild-Poulter C, Pope L, Giffin W, Kochan JC, Ngsee JK, Traykova-Andonova M, et al. (mayo de 2001). "La unión del antígeno Ku a las proteínas homeodominio promueve su fosforilación por la proteína quinasa dependiente de ADN" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (20): 16848– 16856. doi : 10.1074/jbc.M100768200 . PMID 11279128 .  
  21. ↑ Gell D, Jackson SP (septiembre de 1999). "Mapeo de interacciones proteína-proteína dentro del complejo de la proteína quinasa dependiente de ADN" . Nucleic Acids Research . 27 (17): 3494– 3502. doi : 10.1093/nar/27.17.3494 . PMC 148593. PMID 10446239 .  
  22. ↑ Yang CR, Yeh S, Leskov K, Odegaard E, Hsu HL, Chang C, et al. (mayo de 1999). "Aislamiento de proteínas de unión a Ku70 (KUBs)" . Nucleic Acids Research . 27 (10): 2165– 2174. doi : 10.1093/nar/27.10.2165 . PMC 148436. PMID 10219089 .   
  23. ↑ Singleton BK, Torres-Arzayus MI, Rottinghaus ST, Taccioli GE, Jeggo PA (mayo de 1999). "El extremo C de Ku80 activa la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN" . Biología Molecular y Celular . 19 (5): 3267–3277 . doi : 10.1128/mcb.19.5.3267 . PMC 84121. PMID 10207052 .  
  24. 1 2 Song K, Jung D, Jung Y, Lee SG, Lee I (septiembre de 2000). "Interacción de Ku70 humano con TRF2" . FEBS Letters . 481 (1): 81– 85. Bibcode : 2000FEBSL.481...81S . doi : 10.1016/S0014-5793(00)01958-X . PMID 10984620 . 
  25. ↑ Goedecke W, Eijpe M, Offenberg HH, van Aalderen M, Heyting C (octubre de 1999). "Mre11 y Ku70 interactúan en células somáticas, pero se expresan de forma diferencial en la meiosis temprana". Nature Genetics . 23 (2): 194– 198. doi : 10.1038/13821 . PMID 10508516. S2CID 13443404 .  
  26. ↑ Ko L, Cardona GR, Chin WW (mayo de 2000). "La proteína de unión al receptor de la hormona tiroidea, una proteína que contiene el motivo LXXLL, funciona como un coactivador general" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (11): 6212– 6217. Bibcode : 2000PNAS...97.6212K . doi : 10.1073/ pnas.97.11.6212 . PMC 18584. PMID 10823961 .  
  27. ↑ Ko L, Chin WW (marzo de 2003). "La proteína de unión al receptor de la hormona tiroidea (TRBP), coactivadora del receptor nuclear, interactúa con su proteína quinasa dependiente de ADN asociada y la estimula" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (13): 11471– 11479. doi : 10.1074/jbc.M209723200 . PMID 12519782 . 
  28. ↑ Grandvaux N, Grizot S, Vignais PV, Dagher MC (febrero de 1999). "El autoantígeno Ku70 interactúa con p40phox en linfocitos B". Journal of Cell Science . 112 (Pt 4) (4): 503–513 . doi : 10.1242/jcs.112.4.503 . PMID 9914162 . 
  29. ↑ Ohta S, Shiomi Y, Sugimoto K, Obuse C, Tsurimoto T (octubre de 2002). "Un enfoque proteómico para identificar proteínas de unión al antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) en lisados ​​de células humanas. Identificación del complejo humano CHL12/RFCs2-5 como una nueva proteína de unión a PCNA" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (43): 40362– 40367. doi : 10.1074/jbc.M206194200 . PMID 12171929 . 
  30. ↑ Balajee AS, Geard CR (marzo de 2001). "La formación del complejo PCNA unido a la cromatina desencadenada por el daño al ADN ocurre independientemente del producto del gen ATM en células humanas" . Nucleic Acids Research . 29 (6): 1341– 1351. doi : 10.1093 / nar/29.6.1341 . PMC 29758. PMID 11239001 .  
  31. ↑ Romero F, Multon MC, Ramos-Morales F, Domínguez A, Bernal JA, Pintor-Toro JA, et al. (marzo de 2001). "La securina humana, hPTTG, está asociada con el heterodímero Ku, la subunidad reguladora de la proteína quinasa dependiente de ADN" . Nucleic Acids Research . 29 (6): 1300– 1307. doi : 10.1093/nar/29.6.1300 . PMC 29753. PMID 11238996 .   
  32. ↑ Shao RG, Cao CX, Zhang H, Kohn KW, Wold MS, Pommier Y (marzo de 1999). "El daño al ADN mediado por la replicación inducido por la camptotecina provoca la fosforilación de RPA por la proteína quinasa dependiente de ADN y disocia los complejos RPA:ADN-PK" . The EMBO Journal . 18 (5): 1397–1406 . doi : 10.1093/emboj/ 18.5.1397 . PMC 1171229. PMID 10064605 .  
  33. ↑ Chai W, Ford LP, Lenertz L, Wright WE, Shay JW (diciembre de 2002). "La proteína humana Ku70/80 se asocia físicamente con la telomerasa mediante la interacción con hTERT" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (49): 47242– 47247. doi : 10.1074/jbc.M208542200 . PMID 12377759 . 
  34. ^ Romero F, Dargemont C, Pozo F, Reeves WH, Camonis J, Gisselbrecht S, et al. (Enero de 1996). "p95vav se asocia con la proteína nuclear Ku-70" . Biología Molecular y Celular . 16 (1): 37– 44. doi : 10.1128/mcb.16.1.37 . PMC 230976 . PMID 8524317 .   
  35. ↑ Karmakar P, Snowden CM, Ramsden DA, Bohr VA (agosto de 2002). "El heterodímero Ku se une a ambos extremos de la proteína Werner y la interacción funcional ocurre en el extremo N-terminal de Werner" . Nucleic Acids Research . 30 (16): 3583–3591 . doi : 10.1093/nar/ gkf482 . PMC 134248. PMID 12177300 .  
  36. ↑ Li B, Comai L (septiembre de 2000). "Interacción funcional entre Ku y la proteína del síndrome de Werner en el procesamiento de los extremos del ADN" . The Journal of Biological Chemistry . 275 (37): 28349– 28352. doi : 10.1074/jbc.C000289200 . PMID 10880505 . 

Lecturas adicionales

  • Smider V, Chu G (junio de 1997). "La reacción de unión de extremos en la recombinación V(D)J" . Seminars in Immunology . 9 (3): 189– 197. doi : 10.1006/smim.1997.0070 . PMID 9200330 . 
  • Featherstone C, Jackson SP (mayo de 1999). "¿Ku, una proteína de reparación del ADN con múltiples funciones celulares?". Mutation Research . 434 (1): 3– 15. doi : 10.1016/s0921-8777(99)00006-3 . PMID 10377944 . 
  • Koike M (septiembre de 2002). "Dimerización, translocación y localización de las proteínas Ku70 y Ku80" . Journal of Radiation Research . 43 (3): 223– 236. Bibcode : 2002JRadR..43..223K . doi : 10.1269/jrr.43.223 . PMID 12518983 . 
  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la proteína 6 de reparación de rayos X humana complementaria cruzada.