Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

WDR12

La proteína de biogénesis de ribosomas WDR12 es una proteína que en humanos está codificada por el gen WDR12 en el cromosoma 2. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Se expresa de forma ubicua en m...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La proteína de biogénesis de ribosomas WDR12 es una proteína que en humanos está codificada por el gen WDR12 en el cromosoma 2. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos celulares. [ 8 ] WDR12 participa en la biogénesis de ribosomas y la proliferación celular como componente del complejo PeBoW. [ 5 ] Esta proteína está asociada con enfermedades cardiovasculares como la enfermedad arterial coronaria y el infarto de miocardio . [ 9 ] El gen PCSK9 también contiene uno de los 27 loci asociados con un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria. [ 10 ]

Estructura

Gene

El gen WDR12 se encuentra en el cromosoma 2, en la banda 2q33.2, e incluye 13 exones . [ 7 ]

Proteína

WDR12 es un miembro de la familia de repeticiones WD WDR12/YTM1 y contiene 7 repeticiones WD . [ 11 ] [ 5 ] Cada repetición WD contiene típicamente un dipéptido triptófano - ácido aspártico C-terminal y un dipéptido glicina - histidina N-terminal . [ 12 ] La interrupción de estas 7 repeticiones WD altera la estructura predicha en forma de hélice formada y, en consecuencia, su localización nucleolar . [ 5 ] En el extremo N de WDR12 se encuentra un dominio similar a la ubiquitina (UBL) , que contiene un pliegue β-grasp similar al que se encuentra en la ubiquitina. El dominio UBL se une a la proteína motora midasina y facilita la liberación del complejo PeBoW, que está compuesto por WDR12, Pescadillo 1 ( PES1 ) y Bloque de proliferación 1 ( BOP1 ), de las partículas prerribosomales. [ 12 ] [ 13 ]

Función

El gen WDR12 se expresa de forma ubicua durante la embriogénesis y se encuentran altos niveles en el timo y los testículos de ratones adultos. [ 5 ] Es un factor crucial en la vía de biogénesis de los ribosomas de mamíferos que forma un complejo estable llamado PeboW con Pes1 y Bop1 . [ 5 ] [ 6 ] WDR12 es necesario para el procesamiento del ARNr precursor 32S sin afectar la síntesis del transcrito primario 45S/47S y funciona en la maduración de la subunidad ribosomal 60S . El agotamiento de WDR12 inhibe severamente la proliferación celular. [ 6 ] Se observa que el silenciamiento de WDR12 por siRNA in vitro resultó en una disminución de la fosforilación de p38 MAPK , HSP27 y ERK1/2 en miocitos neonatales, lo que puede dilucidar parcialmente el papel mecanístico de WDR12 en la regulación de la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. [ 14 ] [ 15 ] Dada la evidencia de la unión in vitro de WDR12 al dominio citoplasmático de Notch1 , se postula que WDR12 también funciona en la modulación de la actividad de señalización de Notch . [ 16 ]

Importancia clínica

En humanos, un gran estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) identificó varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que fueron reproducibles y fuertemente asociados con un riesgo de enfermedad de las arterias coronarias e infarto de miocardio (es decir, ataques cardíacos ). En este gran estudio genético, un total de 46 loci genómicos se vincularon con variaciones en la susceptibilidad a la enfermedad de las arterias coronarias. [ 17 ] Dentro de los 46 SNP de todo el genoma, 12 indicaron una asociación con niveles de lípidos y 5 mostraron una asociación significativa con presión arterial alta . En consecuencia, una de las variantes más fuertemente asociadas se ubicó en el locus WDR12, que también se asoció inicialmente con el riesgo de infarto de miocardio de inicio temprano. [ 17 ] Sin embargo, su papel celular y funcional exacto en el corazón todavía se está identificando.

Biomarcador

Se estudió la expresión de WDR12 en el corazón de rata y en el corazón humano mediante la transferencia del gen WDR12 para examinar los efectos funcionales y estructurales directos de WDR12 en el remodelado cardíaco desadaptativo , en particular en el ventrículo izquierdo . Este estudio reciente reveló que la sobreexpresión de WDR12 mediante transferencia génica podría deteriorar tanto la función sistólica como la diastólica del corazón de rata. Asimismo, un análisis posterior de una cohorte de 1400 sujetos humanos corroboró que la variante WDR12 estaba asociada con la disfunción diastólica . [ 12 ]

Además, un estudio de puntuación de riesgo genético multilocus, basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen WDR12, identificó individuos con mayor riesgo de incidencia y recurrencia de eventos de enfermedad coronaria , así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas . El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmö Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [ 10 ]

Interacciones

Mapa interactivo de la ruta

WDR12 participa en interacciones dentro de la vía principal de procesamiento de ARNr en el nucléolo. Archivado el 26 de agosto de 2016 en Wayback Machine .

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000138442 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000026019 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 4 5 6 Hölzel M, Rohrmoser M, Schlee M, Grimm T, Harasim T, Malamoussi A, Gruber-Eber A, Kremmer E, Hiddemann W, Bornkamm GW, Eick D (agosto de 2005). "WDR12 de mamíferos es un nuevo miembro del complejo Pes1-Bop1 y es necesario para la biogénesis de ribosomas y la proliferación celular" . The Journal of Cell Biology . 170 (3): 367– 78. doi : 10.1083/jcb.200501141 . PMC 2171466. PMID 16043514 .  
  6. 1 2 3 Rohrmoser M, Hölzel M, Grimm T, Malamoussi A, Harasim T, Orban M, Pfisterer I, Gruber-Eber A, Kremmer E, Eick D (mayo de 2007). "La interdependencia de Pes1, Bop1 y WDR12 controla la localización nucleolar y el ensamblaje del complejo PeBoW requerido para la maduración de la subunidad ribosomal 60S" . Biología molecular y celular . 27 (10): 3682–94 . doi : 10.1128/MCB.00172-07 . PMC 1899993. PMID 17353269 .  
  7. 1 2 "Gen Entrez: dominio de repetición WD WDR12 12" .
  8. ↑ "BioGPS - tu sistema de portal genético" . biogps.org . Consultado el 23 de agosto de 2016 .
  9. ↑ Consorcio de Genética del Infarto de Miocardio (marzo de 2009). "Asociación a nivel genómico del infarto de miocardio de inicio temprano con polimorfismos de un solo nucleótido y variantes del número de copias" . Nature Genetics . 41 (3): 334–41 . doi : 10.1038/ng.327 . PMC 2681011. PMID 19198609 .  
  10. 1 2 Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (junio de 2015). "Riesgo genético, eventos de enfermedad coronaria y el beneficio clínico de la terapia con estatinas: un análisis de ensayos de prevención primaria y secundaria" . Lancet . 385 (9984): 2264–71 . doi : 10.1016/S0140-6736(14 ) 61730-X . PMC 4608367. PMID 25748612 .  
  11. ↑ "WDR12 - Proteína de biogénesis de ribosomas WDR12 - Homo sapiens (Humano) - Gen y proteína WDR12" . www.uniprot.org . Consultado el 23 de agosto de 2016 .
  12. 1 2 3 Moilanen AM, Rysä J, Kaikkonen L, Karvonen T, Mustonen E, Serpi R, Szabó Z, Tenhunen O, Bagyura Z, Näpänkangas J, Ohukainen P, Tavi P, Kerkelä R, Leósdóttir M, Wahlstrand B, Hedner T, Melander O, Ruskoaho H (01/01/2015). "WDR12, un miembro del complejo nuclear PeBoW, está regulado positivamente en corazones defectuosos y provoca el deterioro de la función cardíaca" . MÁS UNO . 10 (4) e0124907. Código Bib : 2015PLoSO..1024907M . doi : 10.1371/journal.pone.0124907 . PMC 4411154 . PMID 25915632 .  
  13. ↑ Romes EM, Sobhany M, Stanley RE (enero de 2016). "La estructura cristalina del dominio similar a la ubiquitina del factor de ensamblaje ribosomal Ytm1 y la caracterización de su interacción con la AAA-ATPasa Midasina" . The Journal of Biological Chemistry . 291 (2): 882– 93. doi : 10.1074/jbc.M115.693259 . PMC 4705406. PMID 26601951 .  
  14. ↑ Rose BA, Force T, Wang Y (octubre de 2010). "Señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos en el corazón: ángeles contra demonios en una historia desgarradora" . Physiological Reviews . 90 (4): 1507–46 . doi : 10.1152/physrev.00054.2009 . PMC 3808831. PMID 20959622 .  
  15. ↑ Willis MS, Patterson C (octubre de 2010). "Abrázame fuerte: Papel de la familia de chaperonas de proteínas de choque térmico en la enfermedad cardíaca" . Circulation . 122 ( 17): 1740– 51. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.942250 . PMC 2976481. PMID 20975010 .  
  16. ↑ Nal B, Mohr E, Silva MI, Tagett R, Navarro C, Carroll P, Depetris D, Verthuy C, Jordan BR, Ferrier P (enero de 2002). "Wdr12, un gen de ratón que codifica una nueva proteína de repetición WD con un dominio amino-terminal similar a Notchless". Genomics . 79 (1): 77–86 . doi : 10.1006/geno.2001.6682 . PMID 11827460 . 
  17. 1 2 Kathiresan S, Voight BF, Purcell S, Musunuru K, Ardissino D, Mannucci PM, et al. (marzo de 2009). " Asociación a nivel genómico del infarto de miocardio de inicio temprano con polimorfismos de un solo nucleótido y variantes del número de copias" . Nature Genetics . 41 (3): 334– 41. doi : 10.1038/ng.327 . PMC 2681011. PMID 19198609 .   

Lecturas adicionales

  • Andersen JS, Lyon CE, Fox AH, Leung AK, Lam YW, Steen H, Mann M, Lamond AI (enero de 2002). " Análisis proteómico dirigido del nucléolo humano" . Current Biology . 12 (1): 1– 11. doi : 10.1016/S0960-9822(01)00650-9 . PMID 11790298. S2CID 14132033 .  
  • Nal B, Mohr E, Silva MI, Tagett R, Navarro C, Carroll P, Depetris D, Verthuy C, Jordan BR, Ferrier P (enero de 2002). "Wdr12, un gen de ratón que codifica una nueva proteína de repetición WD con un dominio amino-terminal similar a Notchless". Genomics . 79 (1): 77–86 . doi : 10.1006/geno.2001.6682 . PMID 11827460 . 
  • Scherl A, Couté Y, Déon C, Callé A, Kindbeiter K, Sanchez JC, Greco A, Hochstrasser D, Diaz JJ (noviembre de 2002). "Análisis proteómico funcional del nucleolo humano" . Biología Molecular de la Célula . 13 (11): 4100– 9. doi : 10.1091/mbc.E02-05-0271 . PMC 133617 . PMID 12429849 .  
  • Andersen JS, Lam YW, Leung AK, Ong SE, Lyon CE, Lamond AI, Mann M (enero de 2005). "Dinámica del proteoma nucleolar". Nature . 433 ( 7021): 77– 83. Bibcode : 2005Natur.433...77A . doi : 10.1038/nature03207 . PMID 15635413. S2CID 4344740 .  
  • Higa LA, Wu M, Ye T, Kobayashi R, Sun H, Zhang H (noviembre de 2006). "La ubiquitina ligasa CUL4-DDB1 interactúa con múltiples proteínas con repeticiones WD40 y regula la metilación de histonas". Nature Cell Biology . 8 (11): 1277– 83. doi : 10.1038/ncb1490 . hdl : 10397/34293 . PMID 17041588. S2CID 22180568 .