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Comparación de proteínas de transporte Los uniportadores, también conocidos como transportadores de solutos o transportadores facilitados , son un tipo de proteína de transporte...

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Comparación de proteínas de transporte

Los uniportadores, también conocidos como transportadores de solutos o transportadores facilitados , son un tipo de proteína de transporte de membrana que transporta pasivamente solutos (moléculas pequeñas, iones u otras sustancias) a través de la membrana celular. [ 1 ] Utilizan la difusión facilitada para el movimiento de solutos a favor de su gradiente de concentración, desde un área de alta concentración a un área de baja concentración. [ 2 ] A diferencia del transporte activo , no requieren energía en forma de ATP para funcionar. Los uniportadores están especializados en transportar un ion o molécula específica y pueden clasificarse como canales o transportadores. [ 3 ] La difusión facilitada puede ocurrir a través de tres mecanismos: uniporte, simporte o antiporte. La diferencia entre cada mecanismo depende de la dirección del transporte, siendo el uniporte el único transporte no acoplado al transporte de otro soluto. [ 4 ]

Las proteínas transportadoras Uniporter funcionan uniéndose a una molécula o sustrato a la vez. Los canales Uniporter se abren en respuesta a un estímulo y permiten el flujo libre de moléculas específicas. [ 2 ]

Existen varias formas de regular la apertura de canales uniporter:

  1. Voltaje : regulado por la diferencia de voltaje a través de la membrana.
  2. Estrés : regulado por la presión física sobre el transportador (como en la cóclea del oído ).
  3. Ligando : Regulado por la unión de un ligando al lado intracelular o extracelular de la célula.

Los uniportadores se encuentran en las mitocondrias , las membranas plasmáticas y las neuronas . El uniportador en las mitocondrias es responsable de la captación de calcio . [ 1 ] Los canales de calcio se utilizan para la señalización celular y el desencadenamiento de la apoptosis . El uniportador de calcio transporta calcio a través de la membrana mitocondrial interna y se activa cuando el calcio aumenta por encima de una cierta concentración. [ 5 ] Los transportadores de aminoácidos funcionan en el transporte de aminoácidos neutros para la producción de neurotransmisores en las células cerebrales. [ 6 ] Los canales de potasio dependientes de voltaje también son uniportadores que se encuentran en las neuronas y son esenciales para los potenciales de acción . [ 7 ] Este canal se activa por un gradiente de voltaje creado por las bombas de sodio-potasio . Cuando la membrana alcanza un cierto voltaje, los canales se abren, lo que despolariza la membrana, lo que lleva a que se envíe un potencial de acción a través de la membrana. [ 8 ] Los transportadores de glucosa se encuentran en la membrana plasmática y desempeñan un papel en el transporte de glucosa . Ayudan a transportar la glucosa desde la sangre o el espacio extracelular hacia las células, generalmente para ser utilizada en procesos metabólicos en la generación de energía. [ 9 ]

Los uniportadores son esenciales para ciertos procesos fisiológicos en las células, como la absorción de nutrientes, la eliminación de desechos y el mantenimiento del equilibrio iónico.

Descubrimiento

Difusión facilitada mediante proteínas de transporte

Las primeras investigaciones de los siglos XIX y XX sobre ósmosis y difusión sentaron las bases para comprender el movimiento pasivo de moléculas a través de las membranas celulares. [ 10 ]

En 1855, el fisiólogo Adolf Fick fue el primero en definir la ósmosis y la difusión simple como la tendencia de los solutos a moverse de una región de mayor concentración a una de menor concentración, también conocidas como las Leyes de Difusión de Fick . [ 11 ] A través del trabajo de Charles Overton en la década de 1890, el concepto de que la membrana biológica es semipermeable se volvió importante para comprender la regulación de sustancias dentro y fuera de las células. [ 11 ] El descubrimiento de la difusión facilitada por Wittenberg y Scholander sugirió que las proteínas en la membrana celular ayudan en el transporte de moléculas. [ 12 ] En las décadas de 1960 y 1970, los estudios sobre el transporte de glucosa y otros nutrientes resaltaron la especificidad y selectividad de las proteínas de transporte de membrana . [ 13 ]

Los avances tecnológicos en bioquímica ayudaron a aislar y caracterizar estas proteínas de las membranas celulares. Los estudios genéticos en bacterias y levaduras identificaron genes responsables de la codificación de transportadores. Esto condujo al descubrimiento de los transportadores de glucosa (proteínas GLUT), siendo GLUT1 el primero en ser caracterizado. [ 14 ] La identificación de familias de genes que codifican diversos transportadores, como las familias de transportadores de solutos (SLC) , también amplió el conocimiento sobre los uniportadores y sus funciones. [ 14 ]

Las investigaciones más recientes se centran en técnicas que utilizan tecnología de ADN recombinante , electrofisiología e imágenes avanzadas para comprender las funciones de los uniportadores. Estos experimentos están diseñados para clonar y expresar genes transportadores en células huésped con el fin de analizar la estructura tridimensional de los uniportadores y observar directamente el movimiento de iones a través de proteínas en tiempo real. [ 14 ] El descubrimiento de mutaciones en los uniportadores se ha relacionado con enfermedades como el síndrome de deficiencia de GLUT1 , la fibrosis quística , la enfermedad de Hartnup , la hiperoxaluria primaria y la parálisis periódica hipopotasémica . [ 15 ]

Tipos

Transportadores de glucosa (GLUT)

El transportador de glucosa (GLUT) es un tipo de uniportador responsable de la difusión facilitada de moléculas de glucosa a través de las membranas celulares. [ 9 ] La glucosa es una fuente de energía vital para la mayoría de las células vivas; sin embargo, debido a su gran tamaño, no puede moverse libremente a través de la membrana celular. [ 16 ] El transportador de glucosa está especializado en transportar glucosa específicamente a través de la membrana. Las proteínas GLUT tienen varios tipos de isoformas , cada una distribuida en diferentes tejidos y que exhibe diferentes propiedades cinéticas. [ 16 ]

transportador de glucosa

Los GLUT son proteínas de membrana integrales compuestas por 12 regiones transmembrana de α-hélice . [ 16 ] Las proteínas GLUT están codificadas por los genes SLC2 y se clasifican en tres clases según la similitud de la secuencia de aminoácidos . [ 17 ] Se ha descubierto que los humanos expresan catorce proteínas GLUT. Los GLUT de clase I incluyen GLUT1 , una de las isoformas más estudiadas, y GLUT2 . [ 16 ] GLUT1 se encuentra en varios tejidos como los glóbulos rojos , el cerebro y la barrera hematoencefálica y es responsable de la captación basal de glucosa . [ 16 ] GLUT2 se encuentra predominantemente en el hígado , el páncreas y el intestino delgado . [ 16 ] Juega un papel importante en la secreción de insulina de las células beta pancreáticas . La clase II incluye GLUT3 y GLUT4 . [ 16 ] GLUT3, que se encuentra principalmente en el cerebro, las neuronas y la placenta , tiene una alta afinidad por la glucosa para facilitar la captación de glucosa en las neuronas. [ 16 ] GLUT4 desempeña un papel en la captación de glucosa regulada por la insulina y se encuentra principalmente en tejidos sensibles a la insulina, como el músculo y el tejido adiposo . [ 16 ] La clase III incluye GLUT5 , que se encuentra en el intestino delgado , el riñón , los testículos y el músculo esquelético . [ 16 ] A diferencia de los otros GLUT, GLUT5 transporta específicamente fructosa en lugar de glucosa. [ 16 ]

Los transportadores de glucosa permiten que las moléculas de glucosa se muevan a favor de su gradiente de concentración, desde áreas de alta concentración de glucosa a áreas de baja concentración. Este proceso suele implicar el ingreso de glucosa desde el espacio extracelular o la sangre a la célula. El gradiente de concentración generado por las concentraciones de glucosa impulsa el proceso sin necesidad de ATP. [ 18 ]

Cuando la glucosa se une al transportador de glucosa, los canales proteicos cambian de forma y experimentan un cambio conformacional para transportar la glucosa a través de la membrana. Una vez que la glucosa se disocia, la proteína recupera su forma original. El transportador de glucosa es esencial para llevar a cabo procesos fisiológicos que requieren alta demanda de energía en el cerebro, los músculos y los riñones, al proporcionar una cantidad adecuada de sustrato energético para el metabolismo . La diabetes , un ejemplo de una afección que involucra el metabolismo de la glucosa, resalta la importancia de la regulación de la captación de glucosa en el manejo de la enfermedad. [ 19 ]

Uniportador mitocondrial de Ca 2+ (MCU)

El uniportador mitocondrial de calcio (MCU) es un complejo proteico ubicado en la matriz mitocondrial interna que se encarga de captar iones de calcio (Ca2+) desde el citoplasma hacia la matriz . [ 20 ] El transporte de iones de calcio se utiliza específicamente en la función celular para regular la producción de energía en las mitocondrias, la señalización del calcio citosólico y la muerte celular . El uniportador se activa cuando los niveles citoplasmáticos de calcio superan 1 μM. [ 20 ]

El complejo MCU comprende 4 partes: las subunidades formadoras de puerto, las subunidades reguladoras MICU1 y MICU2, y una subunidad auxiliar, EMRE. [ 21 ] Estas subunidades trabajan juntas para regular la captación de calcio en las mitocondrias. Específicamente, la subunidad EMRE funciona para el transporte de calcio, y la subunidad MICU funciona para regular estrictamente la actividad de MCU para evitar la sobrecarga de concentraciones de calcio en el citoplasma. [ 21 ] El calcio es fundamental para las vías de señalización en las células, así como para las vías de muerte celular. [ 21 ] La función del uniportador mitocondrial es crítica para mantener la homeostasis celular .

Las subunidades MICU1 y MICU2 son un heterodímero conectado por un puente disulfuro . [ 20 ] Cuando hay altos niveles de calcio citoplasmático, el heterodímero MICU1-MICU2 experimenta un cambio conformacional . [ 20 ] Las subunidades del heterodímero tienen activación cooperativa, lo que significa que la unión de Ca2 + a una subunidad MICU en el heterodímero induce un cambio conformacional en las otras subunidades MICU. La captación de calcio se equilibra mediante el intercambiador sodio-calcio . [ 21 ]

Transportador de aminoácidos neutros grandes (LAT1)

Gen codificante de la proteína SLC3 para LAT1

El transportador de aminoácidos de tipo L (LAT1) es un uniportador que media el transporte de aminoácidos neutros como L-triptófano , leucina , histidina , prolina , alanina , etc. [ 6 ] LAT1 favorece el transporte de aminoácidos con cadenas laterales grandes, ramificadas o aromáticas . El transportador de aminoácidos funciona para mover aminoácidos esenciales hacia el epitelio intestinal , la placenta y la barrera hematoencefálica para procesos celulares como el metabolismo y la señalización celular. [ 22 ] El transportador es de particular importancia en el sistema nervioso central , ya que proporciona los aminoácidos necesarios para la síntesis de proteínas y la producción de neurotransmisores en las células cerebrales. [ 22 ] Los aminoácidos aromáticos como la fenilalanina y el triptófano son precursores de neurotransmisores como la dopamina , la serotonina y la norepinefrina . [ 22 ]

LAT1 es una proteína de membrana de la familia de transportadores SLC7 y funciona en conjunto con 4F2hc, miembro de la familia SLC3, para formar un complejo heterodimérico conocido como complejo 4F2hc. [ 6 ] El heterodímero consta de una cadena ligera y una cadena pesada unidas covalentemente por un enlace disulfuro . La cadena ligera es la que realiza el transporte, mientras que la cadena pesada es necesaria para estabilizar el dímero. [ 6 ]

Existe cierta controversia sobre si LAT1 es un uniportador o un antiportador . El transportador presenta características de uniportador, transportando aminoácidos al interior de las células de forma unidireccional a favor del gradiente de concentración. Sin embargo, recientemente se ha descubierto que el transportador presenta características de antiportador, intercambiando aminoácidos neutros por aminoácidos intracelulares abundantes. [ 23 ] Se ha observado una sobreexpresión de LAT1 en el cáncer humano , asociada a su participación en el metabolismo cancerígeno. [ 24 ]

Transportadores de nucleósidos equilibrativos (ENT)

Los transportadores de nucleósidos , o transportadores de nucleósidos equilibrativos , son uniportadores que transportan nucleósidos , nucleobases y fármacos terapéuticos a través de la membrana celular. [ 25 ] Los nucleósidos sirven como bloques de construcción para la síntesis de ácidos nucleicos y son componentes clave para el metabolismo energético en la creación de ATP / GTP . [ 26 ] También actúan como ligandos para receptores purinérgicos como la adenosina y la inosina . Los ENT permiten el transporte de nucleósidos a favor de su gradiente de concentración. También tienen la capacidad de administrar análogos de nucleósidos a dianas intracelulares para el tratamiento de tumores e infecciones virales. [ 26 ]

Los ENT forman parte de la Superfamilia de Facilitadores Mayores (MFS) y se sugiere que transportan nucleósidos mediante un modelo de pinza y conmutación. [ 26 ] En este modelo, el sustrato se une primero al transportador, lo que provoca un cambio conformacional que forma un estado ocluido (pinza). Luego, el transportador cambia de orientación para orientarse hacia el otro lado de la membrana y libera el sustrato unido (conmutación). [ 26 ]

Se han encontrado ENT en protozoos y mamíferos. En humanos, se han descubierto como transportadores ENT3 (hENT1-3) y ENT4 (hENT4). [ 25 ] Los ENT se expresan en todos los tipos de tejido, pero se ha encontrado que ciertas proteínas ENT son más abundantes en tejidos específicos. hENT1 se encuentra principalmente en las glándulas suprarrenales , el ovario , el estómago y el intestino delgado . [ 25 ] hENT2 se expresa principalmente en tejidos neurológicos y pequeñas partes de la piel , la placenta, la vejiga urinaria , el músculo cardíaco y la vesícula biliar . [ 25 ] hENT3 se expresa en gran medida en la corteza cerebral , el ventrículo lateral , el ovario y la glándula suprarrenal . [ 25 ] hENT4 es más conocido como el transportador de monoaminas de la membrana plasmática (PMAT) , ya que facilita el movimiento de cationes orgánicos y aminas biogénicas a través de la membrana. [ 25 ]

Mecanismo

Mecanismo de transporte uniportado a través de la membrana celular

Los uniportadores se encargan de transportar moléculas o iones mediante transporte pasivo a través de la membrana celular, siguiendo su gradiente de concentración.

Tras la unión y el reconocimiento de una molécula de sustrato específica en un lado de la membrana del uniportador, se desencadena un cambio conformacional en la proteína transportadora. [ 27 ] Esto provoca que la proteína transportadora modifique su forma tridimensional, lo que garantiza que la molécula de sustrato quede atrapada dentro de su estructura. El cambio conformacional conduce a la translocación del sustrato a través de la membrana hacia el otro lado. [ 27 ] En el otro lado de la membrana, el uniportador experimenta otro cambio conformacional para liberar la molécula de sustrato. El uniportador regresa a su conformación original para unirse a otra molécula y transportarla. [ 27 ]

A diferencia de los simportadores y antiportadores , los uniportadores transportan una molécula/ión en una sola dirección según el gradiente de concentración. [ 28 ] Todo el proceso depende de la diferencia de concentración del sustrato a través de la membrana como fuerza impulsora del transporte por uniportadores. [ 28 ] La energía celular en forma de ATP no es necesaria para este proceso. [ 28 ]

Procesos fisiológicos

Los uniportadores desempeñan un papel esencial en la realización de diversas funciones celulares. Cada uniportador está especializado para facilitar el transporte de una molécula o ion específico a través de la membrana celular. Algunos ejemplos de las funciones fisiológicas en las que participan los uniportadores incluyen: [ 29 ]

  1. Captación de nutrientes: Los uniportadores facilitan el transporte de nutrientes esenciales al interior de la célula. Los transportadores de glucosa (GLUT) son uniportadores que captan glucosa para la producción de energía . [ 29 ]
  2. Homeostasis iónica: Los uniportadores facilitan el mantenimiento del equilibrio de iones (es decir, Na + K + , Ca 2+ , Cl − ) dentro de las células [ 30 ]
  3. Metabolismo : Los uniportadores participan en el transporte de iones esenciales, aminoácidos y moléculas necesarias para la vía metabólica , la síntesis de proteínas y la producción de energía [ 20 ].
  4. Señalización celular : Los uniportadores de calcio ayudan a regular los niveles de calcio intercelulares esenciales para la transducción de señales [ 1 ].
  5. Eliminación de desechos: Los uniportadores ayudan a eliminar los productos de desecho metabólicos y las toxinas de las células.
  6. Regulación del pH : El transporte de iones por uniportadores también ayuda a mantener el equilibrio ácido-base general dentro de las células [ 31 ].

Mutaciones

Las mutaciones en los genes que codifican los uniportadores dan lugar a la formación de proteínas transportadoras disfuncionales. Esta pérdida de función en los uniportadores provoca alteraciones en la función celular, lo que conlleva diversas enfermedades y trastornos.

Véase también

Referencias

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