Toxicogenómica

La toxicogenómica es una subdisciplina de la farmacología que se ocupa de la recopilación, interpretación y almacenamiento de información sobre la actividad de genes y proteínas dentro de una célula o tejido específico de un organismo en respuesta a la exposición a sustancias tóxicas . La toxicogenómica combina la toxicología con la genómica u otras tecnologías de perfilado molecular de alto rendimiento, como la transcriptómica , la proteómica y la metabolómica . ^{[ 1 ] [ 2 ]} La toxicogenómica se esfuerza por dilucidar los mecanismos moleculares que intervienen en la expresión de la toxicidad y derivar patrones de expresión molecular (es decir, biomarcadores moleculares ) que predigan la toxicidad o la susceptibilidad genética a ella. ^{[ 3 ]}

En la investigación farmacéutica, la toxicogenómica se define como el estudio de la estructura y función del genoma en respuesta a la exposición adversa a xenobióticos. Es la subdisciplina toxicológica de la farmacogenómica , que se define ampliamente como el estudio de las variaciones interindividuales en mapas de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de todo el genoma o de genes candidatos , marcadores de haplotipos y alteraciones en la expresión génica que podrían correlacionarse con las respuestas a los fármacos. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Aunque el término toxicogenómica apareció por primera vez en la literatura en 1999, ^{[ 6 ]} para entonces ya era de uso común en la industria farmacéutica, ya que su origen fue impulsado por estrategias de marketing de las empresas proveedoras. El término aún no es universalmente aceptado, y otros han propuesto términos alternativos como quimiogenómica para describir esencialmente el mismo campo de estudio. ^{[ 7 ]}

La naturaleza y complejidad de los datos (en volumen y variabilidad) exige procesos altamente desarrollados de manejo y almacenamiento automatizados. El análisis suele implicar una amplia gama de bioinformática y estadística , ^{[ 8 ]} incluyendo a menudo enfoques de clasificación estadística .

El volumen y la complejidad de los datos toxicogenómicos requieren flujos de datos automatizados e infraestructura de almacenamiento escalable. Los análisis modernos integran flujos de trabajo bioinformáticos , incluyendo el procesamiento del transcriptoma, el proteoma y el metaboloma, junto con métodos estadísticos ^{[ 8 ]} y enfoques de aprendizaje automático como máquinas de vectores de soporte, bosques aleatorios y redes neuronales ^{[ 9 ]} . Estas técnicas se utilizan comúnmente para el descubrimiento de biomarcadores y la clasificación de la toxicidad.

En el descubrimiento y desarrollo de fármacos , la toxicogenómica se utiliza para estudiar los posibles efectos adversos (es decir, tóxicos ) de los fármacos en sistemas modelo definidos , con el fin de extraer conclusiones sobre el riesgo tóxico para los pacientes o el medio ambiente. Tanto la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) como la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) actualmente prohíben basar la toma de decisiones regulatorias únicamente en datos genómicos. Sin embargo, fomentan la presentación voluntaria de datos genómicos de calidad y bien documentados. Ambas agencias están considerando el uso de los datos presentados caso por caso para fines de evaluación (por ejemplo, para ayudar a dilucidar el mecanismo de acción o contribuir a un enfoque de ponderación de la evidencia) o para alimentar bases de datos comparativas relevantes, fomentando la presentación paralela de datos genómicos y resultados de pruebas toxicológicas tradicionales. ^{[ 10 ]}

El proyecto Chemical Effects in Biological Systems, auspiciado por el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental, está creando una base de conocimientos sobre estudios toxicológicos que incluyen diseño de estudios, patología clínica, histopatología y datos toxicogenómicos. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

InnoMed PredTox evalúa el valor de combinar los resultados de varias tecnologías ómicas con los resultados de métodos toxicológicos más convencionales para una toma de decisiones más informada en la evaluación de seguridad preclínica. ^{[ 13 ]}

Open TG-GATEs (Proyecto de Toxicogenómica - Sistema de Evaluación de Toxicidad Asistida por Genómica) es una iniciativa público-privada japonesa que ha publicado información sobre la expresión genética y la patología de más de 170 compuestos (principalmente fármacos). ^{[ 14 ]}

El Consorcio de Pruebas de Seguridad Predictivas ^{[ 15 ]} tiene como objetivo identificar y calificar clínicamente biomarcadores de seguridad para su uso regulatorio como parte de la "Iniciativa de Ruta Crítica" de la FDA . ^{[ 13 ]}

ToxCast es un programa para predecir peligros, caracterizar vías de toxicidad y priorizar las pruebas de toxicidad de sustancias químicas ambientales en la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos . ^{[ 16 ]}

Tox21 es una colaboración federal que involucra a los Institutos Nacionales de Salud (NIH), la Agencia de Protección Ambiental (EPA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), cuyo objetivo es desarrollar mejores métodos de evaluación de toxicidad. ^{[ 17 ]} Dentro de este proyecto, se evaluaron los efectos tóxicos de compuestos químicos en líneas celulares derivadas de individuos del Proyecto 1000 Genomas y se determinaron asociaciones con marcadores genéticos. ^{[ 18 ]} Parte de estos datos se utilizaron en el Desafío de Toxicogenética DREAM NIEHS-NCATS-UNC para determinar métodos de predicción de citotoxicidad para individuos. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

• Base de datos de toxicogenómica comparativa
• Farmacogenética
• Genómica estructural

• Definición del Centro de Investigación en Toxicología Ocupacional y Ambiental según los Centros de Investigación CROET: Centro de Investigación en (Neuro)toxicogenómica y Salud Infantil.