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Quimiogenómica

El robot de quimiogenómica Staubli recupera las placas de ensayo de las incubadoras. La quimiogenómica , o genómica química , es el cribado sistemático de bibliotecas químicas d...

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El robot de quimiogenómica Staubli recupera las placas de ensayo de las incubadoras.

La quimiogenómica , o genómica química , es el cribado sistemático de bibliotecas químicas dirigidas de moléculas pequeñas contra familias de dianas farmacológicas individuales (p. ej., GPCR , receptores nucleares , quinasas , proteasas , etc.) con el objetivo final de identificar nuevos fármacos y dianas farmacológicas. [ 1 ] Normalmente, algunos miembros de una biblioteca de dianas han sido bien caracterizados, donde se ha determinado su función y se han identificado compuestos que modulan la función de esas dianas ( ligandos en el caso de receptores , inhibidores de enzimas o bloqueadores de canales iónicos ). Otros miembros de la familia de dianas pueden tener una función desconocida y no tener ligandos conocidos, por lo que se clasifican como receptores huérfanos . Al identificar compuestos que modulan la actividad de los miembros menos caracterizados de la familia de dianas, se puede dilucidar la función de estas nuevas dianas. Además, los compuestos identificados para estas dianas pueden utilizarse como punto de partida para el descubrimiento de fármacos . La finalización del Proyecto Genoma Humano ha proporcionado una gran cantidad de dianas potenciales para la intervención terapéutica. La quimiogenómica se esfuerza por estudiar la interacción de todos los fármacos posibles sobre todos estos objetivos potenciales. [ 2 ]

Un método común para construir una biblioteca química dirigida consiste en incluir ligandos conocidos de al menos un miembro, y preferiblemente varios, de la familia objetivo. Dado que una parte de los ligandos diseñados y sintetizados para unirse a un miembro de la familia también se unirán a otros miembros, los compuestos contenidos en una biblioteca química dirigida deberían unirse colectivamente a un alto porcentaje de la familia objetivo. [ 3 ]

Estrategia

La quimiogenómica integra el descubrimiento de dianas terapéuticas y fármacos mediante el uso de compuestos activos, que actúan como ligandos, como sondas para caracterizar las funciones del proteoma . La interacción entre un compuesto pequeño y una proteína induce un fenotipo. Una vez caracterizado el fenotipo, podemos asociar una proteína a un evento molecular. En comparación con la genética , las técnicas quimiogenómicas permiten modificar la función de una proteína en lugar del gen. Además, la quimiogenómica permite observar la interacción y la reversibilidad en tiempo real. Por ejemplo, la modificación de un fenotipo puede observarse solo después de la adición de un compuesto específico y puede interrumpirse tras su retirada del medio.

Actualmente, existen dos enfoques experimentales de quimiogenómica: la quimiogenómica directa (clásica) y la quimiogenómica inversa. La quimiogenómica directa busca identificar dianas farmacológicas mediante la identificación de moléculas que produzcan un fenotipo determinado en células o animales, mientras que la quimiogenómica inversa tiene como objetivo validar fenotipos mediante la identificación de moléculas que interactúen específicamente con una proteína dada. [ 4 ] Ambos enfoques requieren una colección adecuada de compuestos y un sistema modelo apropiado para el cribado de los compuestos y la identificación paralela de dianas biológicas y compuestos biológicamente activos. Los compuestos biológicamente activos descubiertos mediante enfoques de quimiogenómica directa o inversa se conocen como moduladores, ya que se unen a dianas moleculares específicas y las modulan, por lo que podrían utilizarse como terapias dirigidas. [ 1 ]

Quimiogenómica prospectiva

En la quimiogenómica directa, también conocida como quimiogenómica clásica, se estudia un fenotipo particular y se identifican compuestos pequeños que interactúan con esta función. Se desconoce la base molecular de este fenotipo deseado. Una vez identificados los moduladores, se utilizarán como herramientas para buscar la proteína responsable del fenotipo. Por ejemplo, un fenotipo de pérdida de función podría ser la detención del crecimiento tumoral. Una vez identificados los compuestos que conducen a un fenotipo objetivo, el siguiente paso debería ser la identificación de los genes y proteínas diana. [ 5 ] El principal desafío de la estrategia de quimiogenómica directa radica en diseñar ensayos fenotípicos que permitan pasar directamente del cribado a la identificación de la diana.

Quimiogenómica inversa

En la quimiogenómica inversa, se identificarán compuestos pequeños que alteren la función de una enzima en el contexto de una prueba enzimática in vitro. Una vez identificados los moduladores, se analiza el fenotipo inducido por la molécula en una prueba con células o con organismos completos. Este método permitirá identificar o confirmar el papel de la enzima en la respuesta biológica. [ 5 ] La quimiogenómica inversa solía ser prácticamente idéntica a los enfoques basados ​​en dianas que se han aplicado en el descubrimiento de fármacos y la farmacología molecular durante la última década. Esta estrategia se ve ahora mejorada por el cribado paralelo y por la capacidad de realizar la optimización de compuestos líderes en múltiples dianas que pertenecen a una misma familia de dianas.

Aplicaciones

Determinación del modo de acción

La quimiogenómica se ha utilizado para identificar el modo de acción (MOA) de la medicina tradicional china (MTC) y el Ayurveda . Los compuestos presentes en las medicinas tradicionales suelen ser más solubles que los compuestos sintéticos, poseen estructuras privilegiadas (estructuras químicas que se encuentran con mayor frecuencia uniéndose a diferentes organismos vivos) y presentan factores de seguridad y tolerancia mejor conocidos. Por lo tanto, esto los convierte en una fuente especialmente atractiva de estructuras principales para el desarrollo de nuevas entidades moleculares. Las bases de datos que contienen estructuras químicas de compuestos utilizados en medicina alternativa, junto con sus efectos fenotípicos, permiten realizar análisis in silico para ayudar a determinar el MOA, por ejemplo, prediciendo dianas de ligandos relevantes para fenotipos conocidos en medicinas tradicionales. [ 6 ] En un estudio de caso para la MTC, se evaluó la clase terapéutica de "medicamentos tonificantes y reconstituyentes". Las acciones terapéuticas (o fenotipos) para esa clase incluyen actividad antiinflamatoria, antioxidante, neuroprotectora, hipoglucemiante, inmunomoduladora, antimetastásica e hipotensora. Las proteínas transportadoras de sodio-glucosa y PTP1B (un regulador de la señalización de la insulina) se identificaron como objetivos que se vinculan con el fenotipo hipoglucémico sugerido. El estudio de caso para Ayurveda involucró formulaciones anticancerígenas. En este caso, el programa de predicción de objetivos enriqueció objetivos directamente conectados con la progresión del cáncer, como la esteroide-5-alfa-reductasa y objetivos sinérgicos como la bomba de eflujo P-gp . Estos vínculos objetivo-fenotipo pueden ayudar a identificar nuevos mecanismos de acción.

Más allá de la medicina tradicional china y el Ayurveda, la quimiogenómica puede aplicarse en las primeras etapas del descubrimiento de fármacos para determinar el mecanismo de acción de un compuesto y aprovechar los biomarcadores genómicos de toxicidad y eficacia para su aplicación en ensayos clínicos de fase I y II. [ 7 ]

Identificación de nuevas dianas farmacológicas

El perfilado quimiogenómico puede utilizarse para identificar objetivos terapéuticos totalmente nuevos, por ejemplo, nuevos agentes antibacterianos. [ 8 ] El estudio aprovechó la disponibilidad de una biblioteca de ligandos existente para una enzima llamada murD que se utiliza en la vía de síntesis del peptidoglicano. Basándose en el principio de similitud quimiogenómica, los investigadores mapearon la biblioteca de ligandos de murD a otros miembros de la familia de la ligasa mur (murC, murE, murF, murA y murG) para identificar nuevos objetivos para los ligandos conocidos. Se esperaría que los ligandos identificados fueran inhibidores de amplio espectro contra bacterias Gram negativas en ensayos experimentales, ya que la síntesis de peptidoglicano es exclusiva de las bacterias. Los estudios estructurales y de acoplamiento molecular revelaron ligandos candidatos para las ligasas murC y murE.

Identificación de genes en la vía biológica

Treinta años después de que se determinara el derivado de histidina modificado postraduccionalmente diftamida , se utilizó la quimiogenómica para descubrir la enzima responsable del paso final en su síntesis. [ 9 ] La diftamida es un residuo de histidina modificado postraduccionalmente que se encuentra en el factor de elongación de la traducción 2 (eEF-2). Se conocían los dos primeros pasos de la vía de biosíntesis que conduce a la diptina, pero la enzima responsable de la amidación de la diptina a diftamida seguía siendo un misterio. Los investigadores aprovecharon los datos de cofitness de Saccharomyces cerevisiae . Los datos de cofitness son datos que representan la similitud de la aptitud de crecimiento bajo diversas condiciones entre dos cepas de deleción diferentes. Bajo el supuesto de que las cepas que carecen del gen de la diftamida sintetasa deberían tener una alta cofitness con la cepa que carece de otros genes de biosíntesis de diftamida, identificaron a ylr143w como la cepa con la mayor cofitness con todas las demás cepas que carecen de genes de biosíntesis de diftamida conocidos. Ensayos experimentales posteriores confirmaron que YLR143W era necesaria para la síntesis de diftamida y que se trataba de la sintetasa de diftamida que faltaba.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Bredel M, Jacoby E (abril de 2004). "Quimiogenómica: una estrategia emergente para el descubrimiento rápido de dianas y fármacos". Nature Reviews Genetics . 5 (4): 262– 75. CiteSeerX 10.1.1.411.9671 . doi : 10.1038/nrg1317 . PMID 15131650. S2CID 11952369 .   
  2. ↑ Namchuk M (2002). "Encontrar las moléculas para impulsar la quimiogenómica". Targets . 1 (4): 125– 129. doi : 10.1016/S1477-3627(02)02206-7 .
  3. ↑ Caron PR, Mullican MD, Mashal RD, Wilson KP, Su MS, Murcko MA (agosto de 2001). "Enfoques quimiogenómicos para el descubrimiento de fármacos". Current Opinion in Chemical Biology . 5 (4): 464–70 . doi : 10.1016/S1367-5931(00)00229-5 . PMID 11470611 . 
  4. ↑ Ambroise Y. «Técnicas quimiogenómicas» . Consultado el 28 de julio de 2013 .{{cite web}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  5. 1 2 Wuster A, Madan Babu M (mayo de 2008). "Quimiogenómica y biotecnología". Tendencias en biotecnología . 26 (5): 252– 8. doi : 10.1016/j.tibtech.2008.01.004 . PMID 18346803 . 
  6. ↑ Mohd Fauzi F, Koutsoukas A, Lowe R, Joshi K, Fan TP, Glen RC, Bender A (marzo de 2013). "Enfoques quimiogenómicos para racionalizar el modo de acción de las medicinas tradicionales chinas y ayurvédicas". Journal of Chemical Information and Modeling . 53 (3): 661–73 . doi : 10.1021/ci3005513 . PMID 23351136 . 
  7. ↑ Engelberg A (septiembre de 2004). "Iconix Pharmaceuticals, Inc.: eliminando barreras para el descubrimiento eficiente de fármacos mediante la quimiogenómica". Farmacogenómica . 5 (6): 741–4 . doi : 10.1517/14622416.5.6.741 . PMID 15335294 . 
  8. ↑ Bhattacharjee B, Simon RM, Gangadharaiah C, Karunakar P (junio de 2013). "Perfil quimiogenómico de dianas farmacológicas de la vía de biosíntesis del peptidoglicano en Leptospira interrogans mediante enfoques de cribado virtual". Journal of Microbiology and Biotechnology . 23 (6): 779–84 . doi : 10.4014/jmb.1206.06050 . PMID 23676922 . 
  9. ↑ Cheung-Ong K, Song KT, Ma Z, Shabtai D, Lee AY, Gallo D, Heisler LE, Brown GW, Bierbach U, Giaever G, Nislow C (noviembre de 2012). "Quimiogenómica comparativa para examinar el mecanismo de acción de los agentes anticancerígenos de platino-acridina dirigidos al ADN" . ACS Chemical Biology . 7 (11): 1892–901 . doi : 10.1021/cb300320d . PMC 3500413. PMID 22928710 .  

Lecturas adicionales

  • Folkers G, Kubinyi H, Müller G, Mannhold R (2004). Quimiogenómica en el descubrimiento de fármacos: una perspectiva desde la química medicinal . Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-30987-0.
  • Jacoby E (2009). Quimiogenómica: métodos y aplicaciones . Totowa, NJ: Humana Press. ISBN 978-1-60761-273-5.
  • Weill N (2011). "Enfoques quimiogenómicos para la exploración del espacio de GPCR". Current Topics in Medicinal Chemistry . 11 (15): 1944– 55. doi : 10.2174/156802611796391212 . PMID 21470168 . 
  • GLASS: Una base de datos integral para asociaciones ligando-GPCR validadas experimentalmente.
  • Diapositivas de Kubinyi