célula madre de memoria T

Una célula madre de memoria T (T _{SCM ) es un tipo de} célula T de memoria de larga duración con la capacidad de reconstituir toda la diversidad de subpoblaciones de células T de memoria y efectoras , así como de mantener su propio reservorio mediante autorrenovación . Descrita por primera vez en ratones en 2009 ^{[ 1 ]} y posteriormente en humanos ^{[ 2 ],} representa un tipo de célula que ha transformado el panorama de la inmunología y la medicina debido a su superior capacidad de autorrenovación y persistencia en el contexto del cáncer y las enfermedades infecciosas. Desde el punto de vista del desarrollo, las células T _SCM son un subconjunto intermedio entre las células T vírgenes (Tn) y las células T de memoria central (Tcm), que expresan marcadores de células T vírgenes, como CD45RA+ , CD45RO-, altos niveles de CD27 , CD28 , IL-7Rα (CD127), CD62L y receptor de quimiocina CC 7 ( CCR7 ), así como marcadores de células T de memoria, como CD95 , CD122 (IL-2Rβ) , CXCR3 , LFA-1 . ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} Estas células representan una pequeña fracción de las células T circulantes, aproximadamente 2-3%. ^{[ 3 ]} Al igual que las células T vírgenes , las células T _SCM se encuentran más abundantemente en los ganglios linfáticos que en el bazo o la médula ósea; pero a diferencia de las células T vírgenes, las células T _SCM se expanden clonalmente. De manera similar a las células T de memoria , las células T _SCM son capaces de proliferar rápidamente y secretar citocinas proinflamatorias ( IFN-γ , IL-2 y TNF-α ) en respuesta a la reexposición al antígeno, pero muestran un mayor potencial de proliferación en comparación con las células Tcm; su recambio homeostático también depende de IL-7 e IL-15 .[ ^{[ 4 ]} ]

Los estudios longitudinales sobre la dinámica de las células T _SCM en pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) han demostrado que las células T _SCM derivadas del donante se enriquecieron en gran medida poco después del TCMH, se diferenciaron directamente de las células Tn y que las células Tn y T _SCM (pero no las células T de memoria central o efectoras) fueron capaces de reconstituir toda la heterogeneidad de los subconjuntos de células T de memoria, incluidas las células T _SCM . ^{[ 6 ]} Junto con el análisis del transcriptoma de genes expresados ​​diferencialmente que reflejan la relación entre las células T _SCM y Tn, estos datos contrastaron marcadamente con el modelo jerárquico existente de diferenciación de células T humanas: células T vírgenes (Tn) → células T efectoras (Teff) → células T de memoria efectoras → células T de memoria central (Tcm)/.

Después de la exposición y eliminación del antígeno primario , las células T _SCM específicas del antígeno sobreviven preferentemente entre las células T de memoria y persisten de manera estable a largo plazo durante toda la vida humana. ^{[ 7 ]} Los estudios de citometría de flujo multiparamétrica y secuenciación de TCR mostraron que más del 30% de las células T vírgenes activadas por el antígeno se diferencian directamente en células T _{SCM .} ^{[ 3 ]} Las observaciones actuales permiten sugerir que las células T _SCM son una población que desempeña un papel esencial en el mantenimiento de una memoria a largo plazo in vivo. ^{[ 4 ]} Estudios a largo plazo sobre células T en una cohorte de pacientes vacunados contra la fiebre amarilla revelaron que las células T CD8+ T _SCM inducidas por la vacuna específicas para antígenos de la fiebre amarilla se mantuvieron de manera estable durante 25 años, capaces de autorrenovarse ex vivo y conservaron marcadores de superficie y perfiles de ARNm más cercanos a las células T vírgenes. ^{[ 8 ]} En otro estudio longitudinal sobre pacientes con leucemia que se habían sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas , se informó que las células T _SCM genéticamente modificadas podían detectarse hasta 14 años después de la infusión. ^{[ 9 ]} El análisis complejo de la dinámica de T _SCM en condiciones fisiológicas, que incluye el marcaje con isótopos estables, el modelado matemático, los datos transversales de individuos vacunados y el análisis de la longitud de los telómeros , reveló que existen al menos dos subpoblaciones distintas de T _SCM con diferentes tasas de longevidad y recambio: 1) de corta duración, con una vida media promedio de 5 meses, y 2) de larga duración, con un alto grado de autorrenovación y una vida media de aproximadamente 9 años, lo cual es consistente con el mantenimiento a largo plazo de la respuesta de memoria al antígeno (8-15 años). ^{[ 4 ]}

El análisis del repertorio TCR β de las células T _SCM y Tm reveló que las células T _SCM presentan una mayor diversidad de TCRβ en comparación con las células Tm, que las secuencias TCR de las células T _SCM habían estado expuestas a antígenos y que su composición difería de la de las células T vírgenes. También reveló que en pacientes con diabetes tipo I se observó un enriquecimiento de clonotipos autorreactivos en las células T _SCM en lugar de en las células Tm, lo que sugiere que las células T _SCM podrían funcionar como un reservorio de células T autorreactivas . ^{[ 10 ]}

_{Se han identificado células T SCM} específicas de patógenos en varios estudios de infecciones agudas y crónicas humanas causadas por virus, bacterias y parásitos. La presencia de células T _SCM podría ser esencial para el control de infecciones persistentes, en las que las células T efectoras se agotan y necesitan ser restauradas; esto se vio respaldado por la evidencia de una correlación negativa entre la gravedad de las infecciones virales crónicas ( VIH-1 ) y parasitarias ( tripanosomas ) y la frecuencia de células T _SCM circulantes . ^{[ 3 ]}

Las células T _SCM se consideran un enfoque prometedor en la terapia celular inmunitaria para el cáncer debido a su alta capacidad de proliferación, longevidad y mayor supervivencia, así como a sus efectos antitumorales más potentes en comparación con las células Tcm y Tem in vivo. Estudios sobre terapia celular adoptiva en un modelo de melanoma de ratón revelaron una correlación lineal significativa entre el estado de diferenciación de las células T infundidas y la fuerza de la regresión tumoral en el orden T _SCM > T _CM > T _EM ; la infusión de T _SCM condujo a una reducción más sostenida del crecimiento tumoral y se correlacionó con un aumento significativo en la supervivencia general de los ratones tratados. Trabajos previos en humanos y ratones también demostraron que las células T menos diferenciadas muestran una mayor capacidad proliferativa y capacidad de persistir después de la transferencia celular en comparación con sus contrapartes más diferenciadas; en humanos, la capacidad de las células T infundidas para persistir se ha correlacionado positivamente con la respuesta a la terapia celular adoptiva. ^{[ 5 ] [ 11 ]}

Sin embargo, la explotación clínica de las células T _SCM se ve obstaculizada por su escasez en la sangre periférica y por la falta actual de protocolos unificados para generar y mantener T _SCM in vitro para la fabricación clínica. Entre las estrategias eficientes actuales, se encuentra una combinación de IL-7 e IL-15 , que se ha utilizado con éxito para generar células T _{SCM redirigidas a tumores a partir de precursores celulares vírgenes, obteniendo células con una firma genética de células T SCM} naturales y una mayor capacidad proliferativa en comparación con otros subconjuntos de células T. Esta estrategia puede ser particularmente adecuada para generar células T _{SCM específicas de virus para la terapia celular adoptiva para prevenir o tratar infecciones virales después de un trasplante o en otros pacientes inmunocomprometidos. Otra estrategia que promueve la generación eficiente de células T SCM} reactivas a tumores se basa en la activación de células T similares a las vírgenes en presencia de IL-7, IL-21 y TWS119, que es un agonista de la señalización Wnt-β . Se ha descubierto que las células T _SCM modificadas con CAR generadas de esta manera son fenotípica, funcional y transcriptómicamente equivalentes a las células T _SCM que se producen de forma natural ; además, poseen características metabólicas específicas de las células T de memoria de larga duración, como una alta capacidad respiratoria de reserva y un metabolismo glucolítico bajo (predominio de la fosforilación oxidativa ). Estas células T modificadas con CAR pueden redirigirse eficazmente contra los antígenos tumorales necesarios y se ha demostrado que generan respuestas antitumorales duraderas. ^{[ 3 ]}

Uno de los desafíos más difíciles en la aplicación de terapias con células T en el tratamiento de tumores sólidos es el problema del agotamiento de las células T CD8+ resultante de su exposición repetida a antígenos tumorales y al microambiente tumoral inmunosupresor que envía señales inhibitorias a través de las citocinas y los receptores de la superficie celular. Las células T agotadas se caracterizan por la expresión de grandes cantidades de moléculas inhibitorias como PD-1 , CTLA-4 , LAG3 , Tim-3 , CD244/2B4, CD160 y TIGIT; no responden a la estimulación del TCR y tienen una capacidad reducida para secretar citocinas antitumorales como IFN-γ y TNF-α. ^{[ 12 ]} A nivel transcripcional, estudios recientes han encontrado que los factores de transcripción que juegan un papel clave en el agotamiento de las células T incluyen TCF-1, T-bet, Eomes , PRDM1, NFAT, NR4A, IRF4 y BATF. Según el modelo actual de diferenciación del agotamiento de las células T, estas pierden gradualmente su pluripotencia a medida que se agotan. Por lo tanto, los enfoques que eviten el agotamiento de las células T y que las revitalicen tienen el potencial de mejorar significativamente la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer. ^{[ 5 ]}

Estudios recientes revelaron que las células T TCF-1+, que representan células T de memoria temprana, incluidas las células T _{SCM , desempeñan funciones importantes en la persistencia y eficacia de las células T en la inmunoterapia del cáncer. El análisis por citometría de flujo de poblaciones de} células presentadoras de antígeno (APC) infiltrantes de tumores en tumores de riñón, próstata y vejiga humanos reveló una correlación significativa entre la presencia de células dendríticas (pero no macrófagos) y el número de células T CD8 ⁺ tipo madre TCF1+ en el tumor. ^{[ 13 ]} La tinción por inmunofluorescencia posterior mostró que las células T tipo madre TCF1 ⁺ se encontraban solo en regiones con alta densidad de células MHC II+; en contraste, la población TCF1- de células T CD8+ terminalmente agotadas se distribuía por todo el tejido sin preferencia por zonas densas de APC . El análisis ampliado de grandes secciones de tejidos tumorales confirmó que los tumores tenían muchas regiones con zonas densas de APC, y las células CD8 tipo madre TCF1+ residían preferentemente allí. Estos datos sugieren que las regiones altamente enriquecidas con APC sirven como un nicho intratumoral para las células T CD8+ con características de células madre, que dan lugar a células T diferenciadas terminalmente y, por lo tanto, mantienen la respuesta inmune antitumoral. Además, el análisis de inmunofluorescencia de grandes regiones de tejido tumoral de 26 pacientes con cáncer de riñón reveló que los pacientes con enfermedad controlada tenían significativamente más regiones densas en MHC-II donde residían las células T CD8 ⁺ TCF1+ ; una estratificación adicional de los pacientes mostró que aquellos con baja densidad de células MHC-II ⁺ en dichas regiones experimentaron una supervivencia libre de progresión significativamente reducida. Un estudio específico de pacientes con cáncer de riñón en estadio III, de los cuales alrededor del 50% progresa después de la cirugía, reveló que había más de 10 veces menos nichos inmunes en los pacientes que progresaron. ^{[ 13 ]}

A pesar de algunas variaciones según el tipo de tumor y la terapia, la mayoría de los estudios coinciden en que los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en pacientes que responden a la terapia de bloqueo de puntos de control, como la terapia anti-PD1, contienen más células T de memoria temprana TCF1+, mientras que contienen menos células T con fenotipo agotado en comparación con los TIL en los no respondedores. Un estudio realizado en el modelo preclínico de cáncer de colon ha demostrado que el bloqueo de PD-1 induce un cambio de subconjuntos similares a células vírgenes a subconjuntos similares a precursores de memoria, que son mantenidos por el regulador transcripcional TCF-1. También se ha informado que la eficacia de la terapia con células CAR-T en la leucemia linfocítica crónica depende del número de células T de memoria temprana y del agotamiento de las células T. ^{[ 12 ]}