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Articulo de referencia

TRPV2

El canal catiónico de potencial de receptor transitorio subfamilia V miembro 2 es una proteína que en humanos está codificada por el gen TRPV2 . [ 5 ] [ 6 ] TRPV2 es un canal ca...

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El canal catiónico de potencial de receptor transitorio subfamilia V miembro 2 es una proteína que en humanos está codificada por el gen TRPV2 . [ 5 ] [ 6 ] TRPV2 es un canal catiónico no específico que forma parte de la familia de canales TRP. Este canal permite que la célula se comunique con su entorno extracelular mediante la transferencia de iones y responde a temperaturas nocivas superiores a 52 °C. Tiene una estructura similar a la de los canales de potasio y tiene funciones similares en múltiples especies; investigaciones recientes también han demostrado múltiples interacciones en el cuerpo humano. 

subfamilia TRP

La subfamilia vanilloide TRP (TRPV), que recibe su nombre del receptor vanilloide 1, consta de seis miembros, cuatro de los cuales (TRPV1-TRPV4) se han relacionado con la sensación térmica. TRPV2 comparte el 50% de su homología con TRPV1. En comparación con los canales TRPV1, los canales TRPV2 no se abren en respuesta a vaniloides como la capsaicina o estímulos térmicos alrededor de 43  °C. [ 7 ] Esto puede deberse a la composición de los dominios de repetición de anquirina en TRPV2, que son diferentes a los de TRPV1. Sin embargo, los canales TRPV2 pueden abrirse por temperaturas nocivas superiores a 52  °C. [ 7 ] Inicialmente, TRPV2 se caracterizó como un canal sensor de calor nocivo, pero más evidencia sugiere su importancia en varios mecanismos osmosensoriales y mecanosensoriales. El canal puede abrirse en respuesta a diversos estímulos, como hormonas , factores de crecimiento , estiramiento mecánico, calor , hinchazón osmótica, lisofosfolípidos y cannabinoides . Estos canales se expresan en neuronas de diámetro medio a grande, motoneuronas y otros tejidos no neuronales como el corazón y los pulmones , lo que indica su función versátil. El canal desempeña un papel importante en funciones celulares básicas como la contracción, la proliferación y la muerte celular . Un mismo canal puede tener diferentes funciones según el tipo de tejido. Se siguen explorando otras funciones de TRPV2 para definir el papel de la translocación de TRPV2 mediada por factores de crecimiento. SET2 es un antagonista selectivo de TRPV2. [ 8 ]

Descubrimiento

TRPV2 fue descubierto independientemente por dos grupos de investigación y descrito en 1999. Fue identificado en el laboratorio de David Julius como un homólogo cercano de TRPV1, conocido como el primer canal iónico termosensible identificado. [ 5 ] Itaru Kojima de la Universidad de Gunma estaba buscando una proteína responsable de la entrada de calcio en las células en respuesta al factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). Tras la estimulación de las células con IGF-1, se descubrió que TRPV2 se transloca hacia la membrana celular y se integra en ella, aumentando así las concentraciones intracelulares de calcio.

Estructura

El canal TRPV2 tiene una estructura similar a la de los canales de potasio , que son la familia más grande de canales iónicos . Este canal está compuesto por seis regiones transmembrana (S1-S6) con un bucle formador de poro entre S5 y S6. [ 9 ] El bucle formador de poro también define el filtro de selectividad, que determina los iones que pueden entrar al canal. La región S1-S4, así como los extremos N y C de la proteína, son importantes en relación con la activación del canal. Aunque TRPV2 es un canal catiónico no específico, es más permeable a los iones de calcio; el calcio es un mensajero intracelular y juega un papel muy importante en una variedad de diferentes procesos celulares. En reposo, el canal del poro está cerrado; en el estado activado, el canal se abre, permitiendo el influjo de iones de sodio y calcio que inicia un potencial de acción .

homología de especies

Ortólogos entre rata y ratón alineados con humanos

La subfamilia de canales TRPV, del 1 al 4, posee funciones únicas. Una variación importante radica en que estos canales activan vías de señalización celular mediante el flujo no selectivo de cationes, lo que los hace únicos. Específicamente, el canal TRPV2 presenta similitudes estructurales con los demás miembros de la familia TRPV. Por ejemplo, consta de seis dominios transmembrana y un bucle formador de poros entre S5 y S6. [ 9 ] En el genoma humano, se pueden encontrar homólogos putativos. Esto sugiere que los aminoácidos y las proteínas codificadas provienen de un ancestro común, donde sus estructuras se conservan en su función.

Dentro de la subfamilia, TRPV2 y TRPV1 comparten el 50% de su identidad de secuencia no solo en humanos, sino también en ratas. El TRPV2 de rata puede ser comparable al de los humanos porque exhiben una localización superficial similar entre sí. Cada canal posee regiones de unión de ATP y la identidad de secuencia del 50% entre TRPV1 y TRPV2 sugiere que el dominio de repetición de anquirina (ARD) de ambos canales también se une a diferentes ligandos reguladores. [ 9 ] La estructura de los canales puede observarse como similar a la de los canales de potasio . En ratones knockout, las respuestas térmicas fisiológicas muestran una activación similar a la de los ratones de tipo salvaje. Además de eso, los humanos, las ratas y los ratones se consideran ortólogos .

Distribución tisular

Homo sapiens

En homo sapiens , hay una amplia expresión de TRPV2 en los ganglios linfáticos , bazo , pulmón , apéndice y placenta ; se expresa principalmente en los pulmones. [ 10 ] TRPV2 se encuentra principalmente en una subpoblación de neuronas sensoriales medianas a grandes , así como también se distribuye en el cerebro y la médula espinal . [ 11 ] La expresión de ARNm de TRPV2 también se encuentra en células endoteliales de vena pulmonar y umbilical humanas . [ 11 ] Con base en la expresión de ARNm de TRPV2 en ratones, también se especula que se expresa en células musculares arteriales, que luego pueden ser influenciadas por la presión sanguínea; aunque era evidente que la expresión de TRPV2 estaba localizada en el área intracelular, algunos factores de crecimiento la localizaron en la membrana de la célula plasmática . [ 11 ] En órganos circulatorios, estudios y datos sugieren que TRPV2 puede ser un mecanosensor, lo que significa que puede detectar cambios en estímulos externos; Los mecanismos involucrados en la apertura de TRPV2 por estiramiento de la membrana o hinchazón celular hipoosmótica aún no se han determinado. [ 11 ]

Mus musculus

Mus Musculus-huisuis2

En Mus musculus (ratón doméstico), TRPV2 funciona como un gen codificador de proteínas. Hay una amplia expresión de TRPV2 en el timo , placenta , cerebelo y bazo ; se expresa más comúnmente en el timo. [ 12 ] El timo es un órgano linfoide involucrado en la función del sistema inmunitario, donde maduran las células T. Las células T son un componente importante del sistema inmunitario adaptativo, porque es donde el cuerpo se adapta a sustancias extrañas; esto demuestra la importancia de TRPV2 en el sistema inmunitario. TRPV2 en Mus musculus también se activa por hipoosmolaridad y estiramiento celular, lo que indica que TRPV2 juega un papel en la mecanotransducción también en ratones. [ 12 ] En experimentos con ratones knockout (ratones TRPV2KO), se encontró que TRPV2 se expresa en adipocitos marrones y en tejido adiposo marrón (BAT). Se puede concluir que TRPV2 desempeña un papel en la termogénesis del tejido adiposo marrón (BAT) en ratones, ya que se ha observado que la ausencia de TRPV2 perjudica esta termogénesis en el BAT; dados estos resultados, podría ser un objetivo para la terapia de la obesidad humana. [ 13 ]

Rattus norvegicus

En Rattus norvegicus (rata noruega), existe una amplia expresión de TRPV2 en las glándulas suprarrenales y los pulmones, con mayor presencia en las glándulas suprarrenales. TRPV2 también está presente en el timo y el bazo , pero en cantidades menores. Sin utilizar factores de crecimiento externos, TRPV2 es altamente específico de la membrana plasmática de los ganglios de la raíz dorsal, la corteza cerebral y las células musculares arteriales de ratas adultas. [ 11 ]

Importancia clínica

Cáncer

TRPV2 participa en el control homeostático negativo de la proliferación celular excesiva mediante la inducción de apoptosis (muerte celular programada). [ 9 ] Esto se logra principalmente a través de la vía Fas , también conocida como complejo de señalización inductor de muerte. La activación de TRPV2 por factores de crecimiento y hormonas induce la translocación del receptor desde los compartimentos intracelulares a la membrana plasmática, lo que inicia el desarrollo de señales de muerte. [ 14 ] Un ejemplo del papel de TRPV2 en la apoptosis es su expresión en la línea celular de cáncer de vejiga t24. TRPV2 en el cáncer de vejiga conduce a la apoptosis a través del influjo de iones de calcio a través del canal TRPV2. En algunos tumores, la sobreexpresión de TRPV2 puede conducir a vías de señalización anormales que impulsan la proliferación celular descontrolada y la resistencia a los estímulos apoptóticos. La sobreexpresión de TRPV2 se ha relacionado con varios tipos de cáncer y líneas celulares. [ 15 ] [ 16 ] TRPV2 se expresa en células HepG2 humanas , una línea celular que contiene células cancerosas hepáticas humanas. El calor permite la entrada de calcio en estas células a través de los canales TRPV2, lo que ayuda al mantenimiento de estas células. [ 17 ] TRPV2 también afecta negativamente a los pacientes con gliomas . TRPV2 en células gliales cancerosas conduce a la resistencia a la muerte celular apoptótica , lo que lleva a la supervivencia dañina de células cancerosas. [ 18 ]

Inmunidad

Presentación de antígenos

TRPV2 se expresa en el bazo, linfocitos y células mieloides , incluyendo granulocitos , macrófagos y mastocitos . Entre estos tipos celulares, TRPV2 media la liberación de citocinas, la fagocitosis , la endocitosis , el ensamblaje de podosomas y la inflamación. [ 19 ] El influjo de calcio parece desempeñar un papel importante en estas funciones. Los mastocitos son leucocitos (glóbulos blancos) ricos en histamina que pueden responder a una variedad de estímulos, a menudo iniciando respuestas inflamatorias y/o alérgicas. Las respuestas generadas por los mastocitos dependen del influjo de calcio en la membrana plasmática con la ayuda de canales. Se ha encontrado la localización superficial de la proteína TRPV2 junto con el acoplamiento de la proteína al calcio y la degranulación proinflamatoria en los mastocitos. La activación de TRPV2 a altas temperaturas permite el influjo de iones de calcio, induciendo la liberación de factores proinflamatorios. Por lo tanto, TRPV2 es esencial en la degranulación de los mastocitos como resultado de su respuesta al calor. [ 20 ] Las células inmunes también pueden matar patógenos uniéndose a ellos y engulléndolos en un proceso conocido como fagocitosis . En los macrófagos, el reclutamiento de TRPV2 hacia el fagosoma está regulado por la señalización de PI3k , la proteína quinasa C , la quinasa Akt y las quinasas Src . [ 9 ] Pueden localizar estos microbios a través de la quimiotaxis , que está mediada por TRPV2. Cuando el patógeno es endocitado, se degrada y luego se presenta en la membrana de las células presentadoras de antígenos (es decir, macrófagos). Los macrófagos presentan estos antígenos a las células T a través de un complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). La región entre el péptido MHC y el receptor de células T se conoce como inmunosinapsis . Los canales TRPV2 están altamente concentrados en esta región. Cuando estas dos células interactúan, permite que el calcio se difunda a través del canal TRPV2. Se ha detectado ARNm de TRPV2 en células T CD4+ y CD8+, así como en linfocitos B humanos. TRPV2 es un tipo de canal iónico que dirige la activación, proliferación y mecanismos de defensa de las células T. Si el canal TRPV2 estuviera ausente o no funcionara correctamente en las células T, la señalización del receptor de células T no sería óptima. TRPV2 también actúa como una proteína transmembrana en la superficie de las células B, controlando negativamente su activación. [ 20 ]Se ha informado de una expresión anormal de TRPV2 en enfermedades hematológicas , incluyendo mieloma múltiple , síndrome mielodisplásico , linfoma de Burkitt y leucemia mieloide aguda . [ 19 ]

Metabólico

TRPV2 parece ser esencial para la homeostasis de la glucosa . Se expresa en gran medida en las células MIN6, que son células β . Este tipo de células son conocidas por liberar insulina , una molécula que mantiene bajos los niveles de glucosa. En condiciones basales, TRPV2 se localiza en el citoplasma . La activación provoca que el canal se trasloque a la membrana plasmática . Esto desencadena la entrada de calcio, lo que resulta en la secreción de insulina. [ 7 ]

Cardiovascular

TRPV2 es fundamental para la estructura y función de los cardiomiocitos (células cardíacas). En comparación con los músculos esqueléticos, la expresión de TRPV2 es 10 veces mayor en los cardiomiocitos [ 21 ] y es importante para la conducción de corriente. Se ha demostrado que TRPV2 participa en las respuestas dependientes del estiramiento en las células cardíacas. La expresión de TRPV2 se concentra en los discos intercalares, lo que permite la contracción sincrónica de los cardiomiocitos. La expresión anormal de TRPV2 resulta en una reducción de la longitud de acortamiento, la velocidad de acortamiento y la velocidad de alargamiento, lo que finalmente compromete la función contráctil cardíaca.

Ligandos

Agonista

Los agonistas incluyen: [ 22 ]

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .