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TMC1

La proteína 1 similar a un canal transmembrana es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TMC1 . [5] [6] [7] TMC1 contiene seis dominios transmembrana con los...

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La proteína 1 similar a un canal transmembrana es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TMC1 . [5] [6] [7] TMC1 contiene seis dominios transmembrana con los extremos C y N en el lado endoplasmático de la membrana, así como un gran bucle entre los dominios 4 y 5. Esta topología es similar a la de los canales de potencial receptor transitorio (TRP), [5] una familia de proteínas involucradas en la percepción de sentidos como la temperatura, el gusto, la presión y la visión. [8] TMC1 se ha localizado en la cóclea de ratón posnatal, [5] y los knockouts para TMC1 y TMC2 dan como resultado déficits tanto auditivos como vestibulares (pérdida de audición y problemas de equilibrio) indicando que TMC1 es una parte molecular de la transducción auditiva. [9]

Función

Este gen se considera un miembro de una familia de genes que se prevé que codifique proteínas transmembrana . Hasta hace poco, la función específica de este gen era relativamente desconocida; solo se sabía que era necesario para el funcionamiento normal de las células ciliadas cocleares . [7] Sin embargo, nuevas investigaciones sugieren que TMC1 interactúa con las proteínas de enlace de punta protocadherina 15 y cadherina 23 , lo que indica que TMC1, junto con TMC2 , son proteínas necesarias para la mecanotransducción de las células ciliadas . [10] Específicamente, TMC1 y TMC2 pueden ser dos subunidades formadoras de poros del canal que responde a la desviación del enlace de punta en las células ciliadas. [11]

Debido a su implicación en la función de las células ciliadas cocleares y su interacción con los enlaces de las puntas de las células ciliadas, el TMC1 está siendo mutado y manipulado para comprender mejor el receptor y, al mismo tiempo, producir un modelo molecular para la sordera. Si bien la sordera puede surgir en cualquier etapa del procesamiento auditivo, se ha demostrado específicamente que DFNA36 (un tipo de pérdida auditiva progresiva) y DFNB7/B11 (pérdida auditiva congénita) surgen de mutaciones en el TMC1. DFNA36 resulta de una mutación dominante sin sentido y DFNB7/B11 resulta de una mutación recesiva. [5] Ambos se han modelado en ratones, conocidos como el modelo de Beethoven y el modelo dn respectivamente. [6] El gen TMC1 se encuentra en el cromosoma 9q 31-q21, y la mutación dominante asociada con DFNA36 ocurre en el aminoácido 572 [12], lo que sugiere la importancia de este aminoácido en la función general del TMC1. Ahora que se ha demostrado que TMC1 interactúa con las proteínas de enlace de punta PCDH15 y CDH23, [10] la siguiente pregunta puede ser si el aminoácido 572 es necesario o no para las interacciones de enlace de punta de TMC1.

Los investigadores informaron en 2015 que los ratones genéticamente sordos tratados con terapia génica TMC1 recuperaron parte de su audición. [13] [14]

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen se han asociado con pérdida auditiva postlingual progresiva , sordera no sindrómica [15] y sordera prelingual profunda . [7] Las mutaciones de TMC1 no están asociadas con otros síntomas o anomalías, lo que se conoce como pérdida auditiva no sindrómica e indica que TMC1 funciona principalmente en la sensación auditiva. [16] Además, las mutaciones recesivas del gen dan como resultado una pérdida de la función de TMC1 y una sordera profunda [12], lo que indica que la función de TMC1 es necesaria para el procesamiento de señales auditivas.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000165091 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024749 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abcd Kurima K, Peters LM, Yang Y, Riazuddin S, Ahmed ZM, Naz S, Arnaud D, Drury S, Mo J, Makishima T, Ghosh M, Menon PS, Deshmukh D, Oddoux C, Ostrer H, Khan S, Riazuddin S, Deininger PL, Hampton LL, Sullivan SL, Battey JF, Keats BJ, Wilcox ER, Friedman TB, Griffith AJ (marzo de 2002). "Sordera dominante y recesiva causada por mutaciones de un gen nuevo, TMC1, necesario para la función de las células ciliadas cocleares". Nat Genet . 30 (3): 277–84. doi :10.1038/ng842. PMID  11850618. S2CID  40110588.
  6. ^ ab Vreugde S, Erven A, Kros CJ, Marcotti W, Fuchs H, Kurima K, Wilcox ER, Friedman TB, Griffith AJ, Balling R, Hrabé De Angelis M, Avraham KB, Steel KP (2002). "Beethoven, un modelo de ratón para la pérdida auditiva dominante y progresiva DFNA36". Nat Genet . 30 (3): 257–8. doi :10.1038/ng848. PMID  11850623. S2CID  26408685.
  7. ^ abc "Gen Entrez: canal transmembrana TMC1 similar a 1".
  8. ^ Vriens J, Nilius B, Voets T (2014). "Termosensación periférica en mamíferos". Nature Reviews Neuroscience . 15 (9): 573–89. doi : 10.1038/nrn3784 . PMID  25053448. S2CID  27149948.
  9. ^ Kawashima Y, Géléoc GS, Kurima K, Labay V, Lelli A, Asai Y, Makishima T, Wu DK, Della Santina CC, Holt JR, Griffith AJ (2011). "La mecanotransducción en las células ciliadas del oído interno del ratón requiere genes similares a los canales transmembrana". J. Clin. Invest . 121 (12): 4796–809. doi :10.1172/JCI60405. PMC 3223072. PMID  22105175 . 
  10. ^ ab Maeda R, Kindt KS, Mo W, Morgan CP, Erickson T, Zhao H, Clemens-Grisham R, Barr-Gillespie PG, Nicolson T (2014). "La proteína de enlace de punta protocadherina 15 interactúa con las proteínas similares a canales transmembrana TMC1 y TMC2". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 111 (35): 12907–12. Código Bibliográfico :2014PNAS..11112907M. doi : 10.1073/pnas.1402152111 . PMC 4156717 . PMID  25114259. 
  11. ^ Pan B, Géléoc GS, Asai Y, Horwitz GC, Kurima K, Ishikawa K, Kawashima Y, Griffith AJ, Holt JR (2013). "TMC1 y TMC2 son componentes del canal de mecanotransducción en las células ciliadas del oído interno de los mamíferos". Neuron . 79 (3): 504–15. doi :10.1016/j.neuron.2013.06.019. PMC 3827726 . PMID  23871232. 
  12. ^ ab Kitajiri S, Makishima T, Friedman TB, Griffith AJ (2007). "Una nueva mutación en el locus de pérdida auditiva DFNA36 revela una función crítica y una posible correlación genotipo-fenotipo para el aminoácido 572 de TMC1". Clin. Genet . 71 (2): 148–52. doi :10.1111/j.1399-0004.2007.00739.x. PMID  17250663. S2CID  28449072.
  13. ^ Gallacher, James (9 de julio de 2015). «La sordera podría curarse con un virus, dicen los científicos». Reino Unido: BBC . Consultado el 9 de julio de 2015 .
  14. ^ Askew, Charles; et al. (8 de julio de 2015). "La terapia génica con Tmc restaura la función auditiva en ratones sordos". Science Translational Medicine . 7 (295). Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia: 295ra108. doi :10.1126/scitranslmed.aab1996. PMC 7298700 . PMID  26157030. 
  15. ^ Riahi Z, Bonnet C, Zainine R, Louha M, Bouyacoub Y, Laroussi N, Chargui M, Kefi R, Jonard L, Dorboz I, Hardelin JP, Salah SB, Levilliers J, Weil D, McElreavey K, Boespflug OT, Besbes G, Abdelhak S, Petit C (2014). "La secuenciación completa del exoma identifica nuevas mutaciones causales en familias tunecinas con sordera no sindrómica". PLOS ONE . ​​9 (6): e99797. Bibcode :2014PLoSO...999797R. doi : 10.1371/journal.pone.0099797 . PMC 4057390 . PMID  24926664. 
  16. ^ Duman D, Tekin M (2012). "Genes autosómicos recesivos no sindrómicos de la sordera: una revisión". Front Biosci . 17 (7): 2213–36. doi :10.2741/4046. PMC 3683827 . PMID  22652773. 

Lectura adicional

  • Kitajiri SI, McNamara R, Makishima T, Husnain T, Zafar AU, Kittles RA, Ahmed ZM, Friedman TB, Riazuddin S, Griffith AJ (2008). "Identidades, frecuencias y orígenes de las mutaciones de TMC1 que causan sordera DFNB7/B11 en Pakistán". Clin. Genet . 72 (6): 546–50. doi :10.1111/j.1399-0004.2007.00895.x. PMID  17877751. S2CID  12936853.
  • Kalay E, Karaguzel A, Caylan R, Heister A, Cremers FP, Cremers CW, Brunner HG, de Brouwer AP, Kremer H (2006). "Cuatro nuevas mutaciones de TMC1 (DFNB7/DFNB11) en pacientes turcos con pérdida auditiva congénita autosómica recesiva no sindrómica". Hum. Mutat . 26 (6): 591. doi : 10.1002/humu.9384 . PMID:  16287143. S2CID  : 7800396.
  • Meyer CG, Gasmelseed NM, Mergani A, Magzoub MM, Muntau B, Thye T, Horstmann RD (2006). "Nuevas variantes estructurales y de empalme de TMC1 asociadas con sordera no sindrómica congénita en un linaje sudanés". Hum. Mutat . 25 (1): 100. doi : 10.1002/humu.9302 . PMID:  15605408. S2CID  : 24285811.
  • Keresztes G, Mutai H, Heller S (2003). "Los genes TMC y EVER pertenecen a una nueva familia más grande, la familia de genes TMC que codifican proteínas transmembrana". BMC Genomics . 4 (1): 24. doi : 10.1186/1471-2164-4-24 . PMC  165604 . PMID  12812529.
  • Scott DA, Carmi R, Elbedour K, Yosefsberg S, Stone EM, Sheffield VC (1996). "Un locus autosómico recesivo no sindrómico de pérdida auditiva identificado mediante la combinación de ADN utilizando dos familias beduinas endogámicas". Am. J. Hum. Genet . 59 (2): 385–91. PMC  1914732. PMID  8755925 .
  • Jain PK, Fukushima K, Deshmukh D, Ramesh A, Thomas E, Lalwani AK, Kumar S, Plopis B, Skarka H, ​​Srisailapathy CR (1996). "Un locus de pérdida auditiva no sindrómica neurosensorial recesiva humana es un homólogo potencial del locus de sordera (dn) murina". Hum. Mol. Genet . 4 (12): 2391–4. doi :10.1093/hmg/4.12.2391. PMID  8634715.
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