Sulfonamida (medicamento)

La sulfonamida es un grupo funcional (parte de una molécula ) que constituye la base de varios grupos de fármacos , denominados sulfonamidas , sulfamidas o sulfamidas . Las sulfonamidas antibacterianas originales son agentes antimicrobianos sintéticos que contienen el grupo sulfonamida . Algunas sulfonamidas carecen de actividad antibacteriana, como el anticonvulsivo sultiame . Las sulfonilureas y los diuréticos tiazídicos son grupos de fármacos más recientes basados ​​en las sulfonamidas antibacterianas. ^{[ 1 ]} Las alergias a las sulfonamidas son frecuentes. La incidencia global de reacciones adversas a los antibióticos sulfamidas es de aproximadamente el 3%, similar a la de la penicilina ; ^{[ 2 ]} por lo tanto, los medicamentos que contienen sulfonamidas se prescriben con precaución.

Los fármacos sulfonamídicos fueron los primeros antibacterianos de amplio espectro utilizados sistémicamente y allanaron el camino para la revolución de los antibióticos en la medicina.

En las bacterias, las sulfonamidas antibacterianas actúan como inhibidores competitivos de la enzima dihidropteroato sintasa (DHPS), que participa en la síntesis de folato . Por lo tanto, las sulfonamidas son bacteriostáticas e inhiben el crecimiento y la multiplicación bacteriana, pero no las matan. Los humanos, a diferencia de las bacterias, obtienen folato (vitamina B9 ₎ a través de la dieta. ^{[ 3 ]}

Las sulfonamidas se utilizan para tratar alergias y tos, y tienen funciones antifúngicas y antipalúdicas. Este grupo funcional también está presente en otros medicamentos que no son antimicrobianos, como los diuréticos tiazídicos (entre ellos, hidroclorotiazida , metolazona e indapamida ), los diuréticos de asa (entre ellos, furosemida , bumetanida y torsemida ), la acetazolamida , las sulfonilureas (entre ellas , glipizida y gliburida ) y algunos inhibidores de la COX-2 (por ejemplo, celecoxib ).

La sulfasalazina , además de su uso como antibiótico, también se utiliza en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal . ^{[ 4 ]}

Los fármacos sulfonamídicos fueron los primeros antibacterianos de amplio espectro utilizados sistémicamente y allanaron el camino para la revolución de los antibióticos en la medicina. La primera sulfonamida, con el nombre comercial Prontosil , era un profármaco . Los experimentos con Prontosil comenzaron en 1932 en los laboratorios de Bayer AG, en ese momento un componente del gran consorcio químico alemán IG Farben . El equipo de Bayer creía que los colorantes de alquitrán de hulla , que pueden unirse preferentemente a bacterias y parásitos, podrían usarse para atacar organismos dañinos en el cuerpo. Después de años de infructuoso trabajo de ensayo y error con cientos de colorantes, un equipo dirigido por el médico e investigador Gerhard Domagk ^{[ 5 ]} (trabajando bajo la dirección general del ejecutivo de IG Farben, Heinrich Hörlein ) finalmente encontró uno que funcionaba: un colorante rojo sintetizado por el químico de Bayer Josef Klarer que tenía efectos notables para detener algunas infecciones bacterianas en ratones. ^{[ 6 ]} La primera comunicación oficial sobre el descubrimiento revolucionario no se publicó hasta 1935, más de dos años después de que Klarer y su socio de investigación Fritz Mietzsch patentaran el fármaco.

Prontosil, como Bayer denominó al nuevo fármaco, fue el primer medicamento descubierto que podía tratar eficazmente una variedad de infecciones bacterianas. La raíz de la palabra "pronto" implicaba "acción rápida". ^{[ 7 ]} Tenía una fuerte acción protectora contra infecciones causadas por estreptococos , incluidas infecciones sanguíneas, fiebre puerperal y erisipela , y un efecto menor en infecciones causadas por otros cocos. Sin embargo, no tenía ningún efecto en el tubo de ensayo, ejerciendo su acción antibacteriana solo en animales vivos. Más tarde, Daniel Bovet , ^{[ 8 ]} Federico Nitti, y Jacques y Thérèse Tréfouël , un equipo de investigación francés dirigido por Ernest Fourneau en el Instituto Pasteur , descubrieron que el fármaco se metabolizaba en dos partes dentro del cuerpo, liberando de la porción inactiva del colorante un compuesto activo más pequeño, incoloro, llamado sulfanilamida . ^{[ 9 ]} El descubrimiento ayudó a establecer el concepto de "bioactivación" y frustró los sueños de enormes ganancias de la corporación alemana; La molécula activa sulfanilamida (o sulfa) se sintetizó por primera vez en 1906 y se utilizó ampliamente en la industria de fabricación de tintes; su patente había expirado y el fármaco estaba disponible para cualquiera. ^{[ 10 ]}

El resultado fue una locura por las sulfas. ^{[ 11 ]} Durante varios años a finales de la década de 1930, cientos de fabricantes produjeron innumerables formas de sulfas. Esto y la falta de requisitos de prueba llevaron al desastre del elixir sulfanilamida en el otoño de 1937, durante el cual al menos 100 personas fueron envenenadas con dietilenglicol . Esto llevó a la aprobación de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos en 1938 en los Estados Unidos, que otorgó autoridad a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para supervisar la seguridad de los alimentos, medicamentos, dispositivos médicos y cosméticos. Como el primer y único antibiótico eficaz de amplio espectro disponible antes de la penicilina , el uso de medicamentos con sulfas continuó hasta los primeros años de la Segunda Guerra Mundial . ^{[ 12 ]} Se les atribuye haber salvado la vida de decenas de miles de pacientes, incluidos Franklin Delano Roosevelt Jr. (hijo del presidente de los Estados Unidos Franklin Delano Roosevelt ) y Winston Churchill . ^{[ 13 ] [ 14 ]} La sulfamida desempeñó un papel fundamental en la prevención de infecciones de heridas durante la guerra. A los soldados estadounidenses se les entregó un botiquín de primeros auxilios que contenía pastillas y polvo de sulfamida y se les indicó que lo espolvorearan sobre cualquier herida abierta. ^{[ 15 ]}

El compuesto sulfanilamida es más activo en su forma protonada . El fármaco tiene muy baja solubilidad y a veces puede cristalizar en los riñones, debido a su pK _a de 10,6 ^{[ 16 ]} y pK _b de 11,6. ^{[ 17 ]} Esta es una experiencia muy dolorosa, por lo que se les indica a los pacientes que tomen el medicamento con abundante agua. Los compuestos análogos más recientes previenen esta complicación porque tienen un pK _a más bajo , por ejemplo: sulfametoxazol con un pK _a1 de 1,6 y pK _a2 de 5,7, ^{[ 18 ]} lo que hace que sea más probable que permanezcan en una forma soluble.

Se demostró que las sulfamidas mejoraban la esperanza de vida en los años posteriores a su amplia adopción. Dado que las sulfamidas no eran eficaces contra la tuberculosis (TB), los investigadores pudieron rastrear las diferencias en las tasas de mortalidad entre las afecciones que podían tratar y las que no. Un estudio sobre las sulfamidas —un importante avance médico en la década de 1930— reveló que reducían significativamente las tasas de mortalidad en Estados Unidos por varias enfermedades infecciosas. Entre 1937 y 1943, las sulfamidas disminuyeron la mortalidad materna entre un 25 % y un 40 %, la mortalidad por neumonía entre un 17 % y un 36 %, y la mortalidad por escarlatina entre un 52 % y un 67 %. En general, redujeron la mortalidad entre un 2 % y un 4 % y aumentaron la esperanza de vida entre 0,4 y 0,8 años. ^{[ 19 ]}

Se han creado miles de moléculas que contienen la estructura de la sulfanilamida desde su descubrimiento (según un informe, más de 5400 permutaciones en 1945) , ^{[ 20 ]} dando lugar a formulaciones mejoradas con mayor eficacia y menor toxicidad. Los fármacos sulfamidas todavía se utilizan ampliamente para afecciones como el acné y las infecciones del tracto urinario , y las moléculas con una subunidad de sulfonamida están despertando un interés creciente debido a sus propiedades antibacterianas, antifúngicas, antiparasitarias, antioxidantes y antitumorales. ^{[ 21 ]}

Las sulfonamidas se preparan mediante la reacción de un cloruro de sulfonilo con amoníaco o una amina. Ciertas sulfonamidas (sulfadiazina o sulfametoxazol ) a veces se mezclan con el fármaco trimetoprima , que actúa contra la dihidrofolato reductasa . A partir de 2013Irlanda es el mayor exportador mundial de sulfonamidas, representando aproximadamente el 32% del total de las exportaciones. ^{[ 22 ]}

Persona con síndrome de Stevens-Johnson

Urticaria alérgica en la piel inducida por un antibiótico.

Las sulfonamidas pueden causar diversos efectos adversos , como trastornos del tracto urinario, trastornos hematopoyéticos , porfiria y reacciones de hipersensibilidad. En dosis elevadas, pueden provocar una reacción alérgica grave. Las más graves se clasifican como reacciones cutáneas adversas graves (RCAG) e incluyen el síndrome de Stevens-Johnson , la necrólisis epidérmica tóxica (también conocida como síndrome de Lyell), el síndrome DRESS y una RCAG menos grave, la pustulosis exantemática generalizada aguda . Cualquiera de estas RCAG puede desencadenarse por ciertas sulfonamidas. ^{[ 2 ]}

• sintasa de dihidropteroato
• Elixir de sulfanilamida
• Hellmuth Kleinsorge (1920-2001) médico alemán
• PABA
• Cronología de los antibióticos

• Lista de sulfonamidas
• Historia de la lucha contra la tuberculosis en Canadá (quimioterapia)
• Discurso de presentación del Premio Nobel de Fisiología y Medicina , 1939
• Historia de la medicina en la Segunda Guerra Mundial
• "Cinco milagros médicos de las sulfamidas" . Popular Science , junio de 1942, págs.  73-78.
• Historia de los antibióticos