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Efecto estereoelectrónico

En química , principalmente en química orgánica y computacional , un efecto estereoelectrónico [ 1 ] es un efecto sobre la geometría molecular , la reactividad o las propiedades...

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En química , principalmente en química orgánica y computacional , un efecto estereoelectrónico [ 1 ] es un efecto sobre la geometría molecular , la reactividad o las propiedades físicas debido a las relaciones espaciales en la estructura electrónica de las moléculas , en particular la interacción entre orbitales atómicos y/o moleculares . [ 2 ] Dicho de otro modo, los efectos estereoelectrónicos también pueden definirse como las restricciones geométricas impuestas a los estados fundamentales y/o de transición de las moléculas que surgen de consideraciones sobre el solapamiento de orbitales . [ 3 ] Así, un efecto estereoelectrónico explica una propiedad molecular o reactividad particular al invocar interacciones estabilizadoras o desestabilizadoras que dependen de las orientaciones relativas de los electrones (enlazantes o no enlazantes) en el espacio. [ 4 ]

Los efectos estereoelectrónicos se presentan en otras interacciones bien conocidas. Entre ellas se incluyen fenómenos importantes como el efecto anomérico y la hiperconjugación . Los efectos estereoelectrónicos no deben malinterpretarse como una simple combinación de efectos estéricos y electrónicos .

Fundamentado en unos pocos principios generales que rigen la interacción de los orbitales, el efecto estereoelectrónico, junto con el efecto estérico, el efecto inductivo , el efecto solvente , el efecto mesomérico y la aromaticidad , constituye un tipo importante de explicación para los patrones observados de selectividad, reactividad y estabilidad en química orgánica . A pesar de sus premisas relativamente sencillas, los efectos estereoelectrónicos a menudo proporcionan explicaciones para observaciones contraintuitivas o sorprendentes. Como resultado, los factores estereoelectrónicos se consideran y aprovechan comúnmente en el desarrollo de nuevas metodologías orgánicas y en la síntesis de compuestos complejos. El estudio de los efectos estereoelectrónicos también se ha extendido a los campos de la bioquímica y la química farmacéutica en los últimos años.

Un efecto estereoelectrónico generalmente implica una interacción estabilizadora donador-aceptor (es decir, enlace lleno-antienlazante vacío, 2 electrones 2 orbitales). El donador suele ser un orbital enlazante o no enlazante de mayor energía y el aceptor suele ser un orbital antienlazante de menor energía, como se muestra en el esquema a continuación. Siempre que sea posible, para que este efecto estereoelectrónico se vea favorecido, los orbitales donador-aceptor deben tener (1) una pequeña brecha de energía y (2) estar bien dispuestos geométricamente para la interacción. En particular, esto significa que las formas de los orbitales donador y aceptor (incluida la simetría π o σ y el tamaño de los lóbulos interactuantes) deben coincidir bien para la interacción; una orientación antiperiplanar es especialmente favorable. Algunos autores exigen que los efectos estereoelectrónicos sean estabilizadores. [ 1 ] Sin embargo, ocasionalmente se invocan interacciones desestabilizadoras donador-donador (es decir, enlace lleno-antienlace lleno, 4 electrones 2 orbitales) y a veces también se las denomina efectos estereoelectrónicos, aunque tales efectos son difíciles de distinguir de la repulsión estérica genérica. [ 3 ] [ 5 ]

Tendencia de diferentes orbitales

Tomemos como ejemplo el sistema CH₂X–CH₃ más simple; el orbital donador es el orbital σ(C–H) y el aceptor es el orbital σ*(C–X). Al pasar del flúor al cloro y luego al bromo , la electronegatividad del halógeno y el nivel de energía de los orbitales σ*(C–X) disminuyen. [ 6 ] En consecuencia, la tendencia general de los aceptores se puede resumir como: π*(C=O)>σ*(C–Hal)>σ*(C–O)>σ*(C–N)>σ*(C–C), σ*(C–H). Para los orbitales donadores, los orbitales no enlazantes, o pares solitarios, son generalmente más efectivos que los orbitales enlazantes debido a sus altos niveles de energía. Además, a diferencia de los aceptores, los orbitales donadores requieren enlaces menos polarizados. Por lo tanto, las tendencias generales para los orbitales donantes serían: n(N)>n(O)>σ(C–C), σ(C–H)>σ(C–N)>σ(C–O)>σ(C–S)>σ(C–Hal). [ 5 ]

El efecto estereoelectrónico puede ser direccional en casos específicos. El radio del azufre es mucho mayor que el del carbono y el oxígeno . Por lo tanto, las diferencias en las distancias de enlace C–S generan una diferencia mucho más amplificada en los dos efectos estereoelectrónicos en el 1,3- ditiano (σ(C–H) → σ*(C–S)) que en el 1,3- dioxano (σ(C–H) → σ*(C–O)). [ 6 ] Las diferencias entre los enlaces C–C y C–S que se muestran a continuación provocan una diferencia significativa en las distancias entre el enlace C–S y los dos enlaces C–H. Cuanto menor sea la diferencia, mejor será la interacción y más fuerte el efecto estereoelectrónico. [ 6 ]

Influencia en la estabilidad

Si existe un sustituyente electropositivo (por ejemplo, –SiR₃ , –SnR₃ , –HgR, etc.) en la posición β del carbocatión , la carga positiva podría estabilizarse, lo cual se debe en gran medida al efecto estereoelectrónico (ilustrado a continuación usando –SiR₃ como ejemplo). La orientación de los dos orbitales interactuantes puede tener un efecto significativo en el efecto de estabilización (σ(C–Si) → orbital p vacío), donde antiperiplanar (180°) > perpendicular (90°) > syn (0°). [ 7 ]

Influencia en la conformación

Efecto Gauche

Una consecuencia estructural de los sistemas acíclicos debido al efecto estereoelectrónico es el efecto gauche . [ 8 ] En el 1,2-difluoroetano , a pesar del choque estérico, la conformación preferida es la gauche porque σ(C–H) es un buen donador y σ*(C–F) es un buen aceptor y el efecto estereoelectrónico (σ(C–H) → σ*(C–F)) requiere que el mínimo de energía sea gauche en lugar de anti. [ 9 ]

Este efecto gauche y su impacto en la conformación son importantes en bioquímica. Por ejemplo, en fragmentos de la subunidad HIF-α que contienen ( 2S,4R )-4-hidroxiprolina, la interacción gauche favorece el conformero que puede unirse al sitio activo de pVHL. [ 10 ] pVHL media la degradación proteasomal de HIF1A y, con ello, la respuesta fisiológica a la hipoxia.

Efectos especiales del sustituyente de flúor

Los efectos estereoelectrónicos pueden tener una influencia significativa en la investigación farmacéutica . Generalmente, la sustitución de hidrógeno por flúor puede considerarse una forma de ajustar tanto la hidrofobicidad como la estabilidad metabólica de un fármaco candidato. Además, puede tener una profunda influencia en las conformaciones, a menudo debido a efectos estereoelectrónicos, además de los efectos estéricos normales resultantes del mayor tamaño del átomo de flúor. Por ejemplo, las geometrías del estado fundamental del anisol (metoxibenceno) y del (trifluorometoxi)benceno difieren drásticamente. En el anisol , el grupo metilo prefiere ser coplanar con el grupo fenilo , mientras que el (trifluorometoxi)benceno favorece una geometría en la que el ángulo diedro [C(arilo)–C(arilo)–O–C(F₃ ) ] es de alrededor de 90°. En otras palabras, el enlace O–CF₃ es perpendicular al plano del grupo fenilo. [ 11 ]

Estudios posteriores ilustran que incluso cuando solo uno o dos átomos de hidrógeno en un grupo metilo son reemplazados por un átomo de flúor, la distorsión en la estructura también puede ser significativa, con el ángulo diedro [C(arilo)–C(arilo)–O–C(H₂F ) ] en la estructura minimizada energéticamente alrededor de 24° y el ángulo diedro [C(arilo)–C(arilo)–O–C(HF₂ ) ] 33°. [ 11 ]

Influencia en la selectividad de la reacción

Ciclaciones reductivas

Aunque la diferencia de energía entre el anisol coplanar y su isómero es bastante grande, la rotación entre el enlace O–CH₃ se vuelve favorable cuando las propiedades electrónicas del grupo metoxi en los anillos aromáticos deben modificarse para estabilizar un intermedio inusual o un estado de transición. En la siguiente reacción, la regioselectividad podría explicarse como la rotación fuera del plano del enlace O–C, que transforma el grupo metoxi de un grupo donador en el plano a un grupo aceptor fuera del plano. [ 12 ]

El intermedio de la reacción anterior es el dianión y el efecto estereoelectrónico que estabiliza este intermedio sobre el otro es el hecho de que la carga aniónica en la posición para podría deslocalizarse al átomo de oxígeno a través de la interacción orbital: π(benceno) → σ*(O–CH 3 ). [ 12 ]

Hidrogenación

Incluso los sustituyentes distantes en el anillo de benceno pueden afectar la densidad electrónica en el anillo aromático y, a su vez, influir en la selectividad. En la hidrogenación de cetonas con catalizadores CBS , la cetona se coordina con el átomo de boro mediante el par de electrones no enlazantes del átomo de oxígeno. En el siguiente ejemplo, la influencia inductiva de los sustituyentes puede conducir a la diferenciación de los dos pares de electrones no enlazantes sp² en el átomo de oxígeno. [ 13 ]

La interacción estereoelectrónica relevante en el material de partida es la interacción n O → σ*(C carbonilo –C arilo ). El sustituyente atractor de electrones en el anillo de benceno disminuye la densidad electrónica en el anillo aromático y, por lo tanto, hace que el orbital σ*(C carbonilo –C arilo(nitro) ) sea un mejor aceptor que σ*(C carbonilo –C arilo(metoxi) ). Estas dos interacciones estereoelectrónicas utilizan diferentes pares de electrones no enlazantes en el átomo de oxígeno (el antiperiplanar al σ* en cuestión para cada uno), lo que da lugar a pares de electrones no enlazantes con diferentes densidades electrónicas. En particular, la mayor disminución de la densidad electrónica del par de electrones no enlazantes antiperiplanar al grupo 4-nitrofenilo conduce a una menor capacidad de dicho par para coordinarse con el boro. Esto, a su vez, resulta en que el par de electrones no enlazantes antiperiplanar al 4-metoxifenilo se una preferentemente al catalizador, lo que conduce a una selectividad facial bien definida. En condiciones optimizadas, el producto se forma con excelentes niveles de enantioselectividad (95% ee). [ 13 ]

Influencia en la termodinámica

Influencia en el equilibrio

El efecto estereoelectrónico influye en la termodinámica del equilibrio. Por ejemplo, el siguiente equilibrio podría alcanzarse mediante una cascada de reacciones pericíclicas .

A pesar de tener estructuras muy similares, uno de los dos isómeros se ve fuertemente favorecido sobre el otro debido a un efecto estereoelectrónico. Dado que el orbital σ* CC adyacente al grupo carbonilo atractor de electrones tiene menor energía y, por lo tanto, es un mejor aceptor que el orbital σ* CC adyacente al metoxi, el isómero en el que el par de electrones no enlazantes n O (σ) puede donar a este orbital antienlazante de menor energía se estabilizará (interacción orbital ilustrada). [ 14 ]

Otro ejemplo de la preferencia en el equilibrio dentro del área de reacción pericíclica se muestra a continuación. El efecto estereoelectrónico que afecta el equilibrio es la interacción entre los enlaces deslocalizados tipo "banana" y el orbital p vacío en el átomo de boro. [ 15 ]

Influencia en las estructuras de resonancia

En otro caso, el efecto estereoelectrónico puede resultar en una mayor contribución de una estructura de resonancia sobre otra, lo que conlleva consecuencias adicionales en la reactividad . Para la 1,4- benzoquinona monoxima, existen diferencias significativas en las propiedades físicas y reactividades entre el doble enlace C2-C3 y el doble enlace C5-C6. Por ejemplo, en la RMN de 1H, 3J 23 mayor que 3J 56. [ 16 ] El doble enlace C2-C3 también experimenta selectivamente la reacción de Diels-Alder con ciclopentadieno , a pesar del mayor impedimento estérico en ese lado de la molécula. [ 17 ] Estos datos ilustran una mayor contribución de la estructura de resonancia B sobre la estructura A. Los autores argumentan que la donación de nN al orbital σ* C4-C3 alarga el enlace C4-C3 (C4 es el carbono que lleva el sustituyente de nitrógeno), lo que reduce el solapamiento pp entre estos dos átomos. Esto a su vez disminuye la importancia relativa de la estructura A , que tiene un doble enlace entre C4 y C3. [ 18 ]

Aplicación en reacciones de Diels-Alder asimétricas

En las reacciones de Diels-Alder asimétricas, en lugar de utilizar ligandos quirales o auxiliares quirales para diferenciar la selectividad lateral de los dienofílicos, Woodward informó desde 1955 sobre la diferenciación de la selectividad facial de los dienos (especialmente para derivados de ciclopentadieno ) utilizando efectos estereoelectrónicos. [ 19 ] Se ha llevado a cabo una investigación sistemática de la selectividad facial utilizando derivados de ciclopentadieno sustituidos o permetilciclopentadieno, y los resultados se pueden enumerar a continuación. [ 20 ]

El efecto estereoelectrónico que afecta el resultado de la selectividad facial del dieno en la reacción de Diels-Alder es la interacción entre el orbital σ(C(sp² ) –CH₃ ) (cuando σ(C(sp² ) –X) es mejor aceptor que donador) o σ(C(sp² ) –X) (cuando σ(C(sp² ) –X) es mejor donador que aceptor) y el orbital σ* del enlace que se forma entre el dieno y el dienófilo. [ 20 ]

Si los dos sustituyentes geminales son anillos aromáticos con diferentes sustituyentes que modifican la densidad electrónica, la diferenciación de la selectividad facial también es sencilla, donde el dienófilo se aproxima al dieno en posición anti respecto al enlace C–C más rico en electrones, donde el efecto estereoelectrónico, en este caso, es similar al anterior. [ 21 ]

La apertura del anillo de ciclobuteno bajo condiciones de calentamiento puede tener dos productos: rotación hacia adentro y rotación hacia afuera.

El estado de transición de rotación interna de la estructura que se muestra a continuación es relativamente favorecido para los sustituyentes R aceptores (por ejemplo, NO₂ ) pero es especialmente desfavorecido por los sustituyentes R donadores (por ejemplo, NMe₂ ) . [ 22 ]

Efecto estereoelectrónico frente a choque estérico

En ocasiones, los efectos estereoelectrónicos pueden prevalecer sobre el impedimento estérico extremo. En una reacción similar de apertura del anillo de ciclobuteno, el grupo trimetilsililo , que es muy voluminoso, sigue favoreciendo la rotación hacia el interior. El efecto estereoelectrónico, que es la interacción mostrada anteriormente cuando el orbital aceptor es el σ*(Si–CH₃ ) , parece ser un factor más predominante para determinar la selectividad de la reacción frente al impedimento estérico e incluso prevalece sobre la penalización del sistema de conjugación interrumpido del producto debido al impedimento estérico. [ 23 ]

Además, los orbitales aceptores no se limitan a los orbitales antienlazantes de los enlaces carbono-heteroátomo ni a los orbitales vacíos; en el siguiente caso, el orbital aceptor es el orbital σ*(B–O). En el estado de transición del anillo de seis miembros, la interacción estereoelectrónica es σ(C–X) → σ*(B–O). [ 24 ]

Efectos estereoelectrónicos en biomoléculas

Los eventos de reconocimiento molecular mediados por interacciones orbitales son cruciales en varios procesos biológicos, como la catálisis enzimática. [ 25 ] Las interacciones estabilizadoras entre proteínas y carbohidratos en proteínas glicosiladas también ejemplifican el papel de los efectos estereoelectrónicos en las biomoléculas. [ 26 ]

Referencias

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