Supresor tumoral de Von Hippel-Lindau

El supresor tumoral de Von Hippel-Lindau, también conocido como pVHL , es una proteína codificada en humanos por el gen VHL . Las mutaciones de este gen se asocian con la enfermedad de Von Hippel-Lindau , caracterizada por hemangioblastomas cerebrales, medulares y retinianos. También se asocia con lesiones renales y pancreáticas. ^{[ 5 ]}

La proteína codificada por el gen VHL es el componente de reconocimiento de sustrato de un complejo proteico que incluye elongina B , elongina C y cullina-2 , y posee actividad de ubiquitina ligasa E3 . Este complejo participa en la ubiquitinación y posterior degradación de los factores inducibles por hipoxia (HIF), que son factores de transcripción que desempeñan un papel central en la regulación de la expresión génica en respuesta a los cambios en los niveles de oxígeno. También se ha descrito que la subunidad POLR2G/RPB7 de la ARN polimerasa II es un objetivo de esta proteína. Se han observado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican isoformas distintas. ^{[ 6 ]}

La proteína resultante se produce en dos formas: una de 18 kDa y otra de 30 kDa que actúa como supresor tumoral . Se cree que la principal función de la proteína VHL es su actividad de ubiquitina ligasa E3, que da como resultado el marcaje de proteínas diana específicas para su degradación.  

El objetivo más estudiado de estos es el factor inducible por hipoxia 1a (HIF1a), un factor de transcripción que induce la expresión de varios factores relacionados con la angiogénesis . ^{[ 7 ]}

Los HIF son esenciales para el crecimiento tumoral, ya que la mayoría de los cánceres requieren una alta actividad metabólica y solo se benefician de una vasculatura estructural o funcionalmente inadecuada. La activación de los HIF potencia la angiogénesis , lo que a su vez facilita una mayor captación de glucosa. Si bien los HIF son principalmente activos en condiciones hipóxicas, las células de carcinoma renal con deficiencia de VHL muestran una activación constitutiva de HIF incluso en ambientes oxigenados.

Es evidente que VHL y HIF interactúan estrechamente. En primer lugar, todas las mutaciones de carcinoma de células renales en VHL que se han analizado afectan la capacidad de la proteína para modificar HIF. Además, la activación de HIF puede detectarse en los eventos más tempranos de la tumorigénesis en pacientes con síndrome de VHL. En células normales en condiciones hipóxicas, HIF1A se activa con poca activación de HIF2A. Sin embargo, en los tumores el equilibrio entre HIF1A y HIF2A se inclina hacia HIF2A. Mientras que HIF1A actúa como un factor proapoptótico, HIF2A interactúa con la ciclina D1 . Esto conduce a una mayor supervivencia debido a menores tasas de apoptosis y a una mayor proliferación debido a la activación de la ciclina D1. ^{[ 8 ]} Un análisis reciente de todo el genoma (GWAS) de la unión de HIF en el cáncer de riñón mostró que HIF1A se une río arriba de genes de pronóstico mayoritariamente bueno, mientras que HIF2A se une río arriba de genes de pronóstico mayoritariamente malo. Esto indica que la distribución del factor de transcripción HIF en el cáncer de riñón es de suma importancia para determinar el resultado de los pacientes. ^{[ 9 ]}

En la célula normal con proteína VHL activa, HIF alfa se regula mediante hidroxilación en presencia de oxígeno. Cuando hay hierro, 2-oxoglutarato y oxígeno, HIF se inactiva por acción de las hidroxilasas de HIF. La hidroxilación de HIF crea un sitio de unión para pVHL (la proteína producto del gen VHL). ^{[ 10 ]} pVHL dirige la poliubiquitinación de HIF1A, asegurando que esta proteína sea degradada por el proteasoma. En condiciones de hipoxia, las subunidades de HIF1A se acumulan y se unen a HIFB. Este heterodímero de HIF es un factor de transcripción que activa genes que codifican proteínas como el factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ) y la eritropoyetina, ambas implicadas en la angiogénesis. Las células con pVHL anormal son incapaces de interrumpir la formación de estos dímeros y, por lo tanto, se comportan como si estuvieran en hipoxia incluso en ambientes oxigenados.

HIF también se ha relacionado con mTOR , un controlador central de las decisiones de crecimiento. Recientemente se ha demostrado que la activación de HIF puede inactivar mTOR. ^{[ 11 ]}

HIF puede ayudar a explicar la naturaleza órgano-específica del síndrome de VHL. Se ha teorizado que la activación constitutiva de HIF en cualquier célula podría conducir al cáncer, pero que existen reguladores redundantes de HIF en órganos no afectados por el síndrome de VHL. Esta teoría ha sido refutada en múltiples ocasiones, ya que en todos los tipos celulares la pérdida de la función de VHL conduce a la activación constitutiva de HIF y sus efectos posteriores. Otra teoría sostiene que, si bien en todas las células la pérdida de VHL conduce a la activación de HIF, en la mayoría de ellas esto no conlleva ninguna ventaja en la proliferación o la supervivencia. Además, la naturaleza de la mutación en la proteína VHL da lugar a manifestaciones fenotípicas en el patrón de cáncer que se desarrolla. Las mutaciones sin sentido o por deleción de la proteína VHL se han relacionado con el VHL tipo 1, con un bajo riesgo de feocromocitoma (tumores de las glándulas suprarrenales). El VHL tipo 2 se ha relacionado con mutaciones de sentido erróneo y está asociado a un alto riesgo de feocromocitoma. El tipo 2 también se ha subdividido en función del riesgo de carcinoma de células renales. En los tipos 1, 2A y 2B, la proteína pVHL mutante presenta defectos en la regulación de HIF, mientras que la mutante de tipo 2C presenta defectos en la regulación de la proteína quinasa C. ^{[ 10 ]} Estas correlaciones genotipo-fenotipo sugieren que las mutaciones de cambio de sentido de pVHL dan lugar a una proteína con " ganancia de función ". ^{[ 12 ]}

La implicación de VHL en el cáncer de células renales puede explicarse mediante múltiples características de estas células. En primer lugar, son más sensibles a los efectos de los factores de crecimiento generados tras la activación de HIF que otras células. En segundo lugar, la relación con la ciclina D1 (como se mencionó anteriormente) solo se observa en las células renales. Finalmente, muchas células del riñón normalmente funcionan en condiciones de hipoxia. Esto podría conferirles una ventaja proliferativa sobre otras células en entornos hipóxicos. ^{[ 10 ]}

Además de su interacción con HIF, la proteína VHL también puede asociarse con la tubulina . ^{[ 13 ]} De esta manera, es capaz de estabilizar y, por lo tanto, alargar los microtúbulos. Esta función desempeña un papel clave en la estabilización del huso durante la mitosis. La deleción o la disminución de la expresión de VHL provoca un aumento drástico de husos desorientados y rotatorios durante la mitosis. ^{[ 14 ]} Mediante un mecanismo aún desconocido, VHL también aumenta la concentración de MAD2 , una proteína importante del punto de control del huso. Además, VHL se localiza junto con el microtúbulo. ^{[ 15 ]} Por lo tanto, la pérdida de VHL conduce a un punto de control debilitado y, posteriormente, a una segregación cromosómica errónea y aneuploidía . ^{[ 16 ]}

El síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) es un síndrome de cáncer hereditario de herencia dominante que predispone a diversos tumores malignos y benignos del ojo, el cerebro, la médula espinal, el riñón, el páncreas y las glándulas suprarrenales. Una mutación en la línea germinal de este gen es la base de la herencia familiar del síndrome de VHL. Las personas con síndrome de VHL heredan una mutación en la proteína VHL que provoca la pérdida o alteración de su función normal. Con el tiempo, una mutación esporádica en la segunda copia de la proteína VHL puede dar lugar a carcinomas, en particular hemangioblastomas que afectan al hígado y los riñones, y adenocarcinomas de células claras renales (y vaginales).

La pérdida de la actividad de la proteína VHL resulta en una mayor cantidad de HIF1α y, por lo tanto, en mayores niveles de factores angiogénicos , incluidos VEGF y PDGF . A su vez, esto conduce al crecimiento descontrolado de los vasos sanguíneos , uno de los requisitos previos de un tumor . Además, se ha implicado a VHL en el mantenimiento del fenotipo diferenciado en las células renales. ^{[ 8 ]} Asimismo, experimentos de cultivo celular con células VHL -/- han demostrado que la adición de pVHL puede inducir una transición mesenquimal a epitelial . Esta evidencia sugiere que VHL tiene un papel central en el mantenimiento de un fenotipo diferenciado en la célula. ^{[ 10 ]}

Además, pVHL es importante para la formación de la matriz extracelular . ^{[ 12 ]} Esta proteína también puede ser importante en la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz. Estas ideas son extremadamente importantes en la metástasis de células deficientes en VHL. En la enfermedad clásica de VHL, un solo alelo de tipo salvaje en VHL parece ser suficiente para mantener la función cardiopulmonar normal. ^{[ 17 ]}

Las enfermedades asociadas con mutaciones en el gen VHL, como los subtipos 1, 2A y 2B, han mostrado una regulación positiva de HIF. Esto es de esperar. Sin embargo, existe una expresión normal de HIF en la enfermedad VHL de subtipo 2C, que tiene un fenotipo clínico como feocromocitoma . ^{[ 18 ]} Existen diferentes mutaciones como BRAF , TP53 , PTEN , RB1 , receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y ERBB2 observadas en el carcinoma de células renales de células claras ( ccRCC ). Sin embargo, más del 97% de aquellos con ccRCC tienen una mutación en VHL. ^{[ 19 ]}

Entre los objetivos sugeridos para los cánceres relacionados con VHL se incluyen objetivos de la vía HIF, como VEGF. Los inhibidores del receptor de VEGF sorafenib , sunitinib , pazopanib y, recientemente, axitinib , han sido aprobados por la FDA. ^{[ 10 ]} Los análogos de rapamicina ^{[ 20 ]} , inhibidores de mTOR, everolimus y temsirolimus , o el anticuerpo monoclonal de VEGF bevacizumab también pueden ser una opción.

Dado que el hierro, el 2-oxoglutarato y el oxígeno son necesarios para la inactivación del HIF, se ha teorizado que la falta de estos cofactores podría reducir la capacidad de las hidroxilasas para inactivar el HIF. Un estudio reciente ha demostrado que en células con alta activación del HIF, incluso en ambientes oxigenados, esta se revirtió al suministrarles ascorbato. ^{[ 21 ]} Por lo tanto, la vitamina C podría ser un tratamiento potencial para los tumores inducidos por HIF.

VHL se ha utilizado frecuentemente por su actividad de ubiquitina ligasa E3 en aplicaciones de degradación dirigida de proteínas, como con PROTACs . ^{[ 22 ] [ 23 ]} También se han descubierto ligandos de VHL derivados que actúan como degradadores de pegamento molecular mediante cribado de alto rendimiento. ^{[ 24 ]}

Se ha demostrado que el supresor tumoral de Von Hippel-Lindau interactúa con:

• Proteína de unión a Von Hippel-Lindau 1 – Proteína chaperona Páginas que muestran descripciones breves de objetivos de redirección 

• Alianza VHL
• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Von Hippel-Lindau o angiomatosis retiniana, síndrome VHL, enfermedad de von Hippel-Lindau.
• Proteína supresora de tumores de Von Hippel-Lindau en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.