receptor sigma

Los receptores sigma ( receptores σ ) son receptores proteicos que se unen a ligandos como 4-PPBP (4-fenil-1-(4-fenilbutil)piperidina), ^{[ 1 ]} SA 4503 (cutamesina), ditolilguanidina , dimetiltriptamina [ ^{2 ]} y siramesina . ^{[ 3 ]} Existen dos subtipos, receptores sigma-1 (σ ¹ ) y receptores sigma-2 ₍ σ ₂ ), que se clasifican como receptores sigma por sus similitudes farmacológicas, aunque no estén relacionados evolutivamente. Algunos estudios iniciales propusieron un tercer subtipo ("sigma-3") basado en ligandos de fenilaminotetralina (PAT), pero trabajos posteriores demostraron que esta unión correspondía al receptor de histamina H1; "sigma-3" no se reconoce en la nomenclatura actual. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

La proteína fúngica ERG2, una isomerasa de esterol C-8, pertenece a la misma familia de proteínas que sigma-1. Ambas se localizan en la membrana del RE , aunque también se ha descrito que sigma-1 actúa como receptor de la superficie celular. Sigma-2 es una proteína con dominio EXPERA ^{[ 7 ] y una localización mayoritariamente intracelular (membrana del RE) [ 8 ]} .

Debido a que el receptor σ fue descubierto originalmente siendo activado por opioides benzomorfanos y antagonizado por naltrexona , los receptores σ fueron inicialmente considerados un tipo de receptor opioide. ^{[ 9 ]} Cuando el receptor σ ₁ fue aislado y clonado, se descubrió que no tenía similitud estructural con los receptores opioides, sino que mostraba similitud con proteínas fúngicas involucradas en la síntesis de esteroles. ^{[ 10 ]} En ese momento, fueron designados como una clase separada de proteínas.

La función de estos receptores no se comprende bien. ^{[ 11 ]} Entre los fármacos conocidos como agonistas σ se incluyen la cocaína , la morfina / diacetilmorfina , el opipramol , el PCP , la fluvoxamina , la metanfetamina , el dextrometorfano y la berberina . Sin embargo, es difícil establecer el papel exacto de los receptores σ, ya que muchos agonistas σ también se unen a otros objetivos, como el receptor κ-opioide y el receptor de glutamato NMDA . En experimentos con animales, los antagonistas σ, como el rimcazol, fueron capaces de bloquear las convulsiones por sobredosis de cocaína. Los antagonistas σ también se están investigando para su uso como medicamentos antipsicóticos . Estudios iniciales en roedores informaron que los ligandos del receptor σ pueden antagonizar funcionalmente la analgesia opioide: la (+)-pentazocina y la 1,3-di(2-tolil)guanidina redujeron la analgesia por morfina de manera reversible con haloperidol e independiente de D2, lo que es consistente con un sistema σ1 antiopioide tónicamente activo. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

La abundante hormona esteroide neuroesteroide DHEA es un agonista de los receptores sigma y, junto con la pregnenolona , ​​podría ser un ligando agonista endógeno; contrarrestado por la actividad antagonista sigma de la progesterona . ^{[ 14 ]} También se encontró que otro ligando endógeno, la dimetiltriptamina (DMT), interactúa con σ _1. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

Los efectos fisiológicos que se producen al activarse el receptor σ incluyen hipertonía , taquicardia , taquipnea , efectos antitusivos y midriasis . Algunos agonistas del receptor σ, como la cocaína (un agonista σ débil), producen efectos convulsivos en animales.

En 2007, se demostró que los agonistas selectivos del receptor σ producían efectos similares a los antidepresivos en ratones. ^{[ 17 ]}

También se ha demostrado que los receptores σ desempeñan un papel en la regulación de la homeostasis del hierro/hemo. ^{[ 18 ]}

En ratones, la activación de σ1 atenuó la analgesia por opioides μ, κ y δ sin alterar los efectos de la morfina sobre el tránsito gastrointestinal o la letalidad, mientras que el bloqueo de σ con haloperidol mejoró la analgesia y eliminó las diferencias de cepa en la sensibilidad a los agonistas κ. ^{[ 13 ]}

• Receptor sigma+ en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.