Hispanopedia WikiLos péptidos autoensamblables son una categoría de péptidos que se autoensamblan espontáneamente en nanoestructuras ordenadas . Descritos originalmente en 1993, [ 1 ] estos péptidos diseñados han atraído el interés en el campo de la nanotecnología por su potencial de aplicación en áreas como la nanotecnología biomédica, [ 2 ] el cultivo de células tisulares, [ 3 ] [ 4 ] la electrónica molecular y más. [ 5 ]
Los péptidos autoensamblables actúan como bloques de construcción para diversas aplicaciones en materiales y dispositivos. La esencia de esta tecnología radica en replicar el proceso natural: utilizar el reconocimiento molecular para formar ensamblajes ordenados de bloques de construcción capaces de realizar actividades bioquímicas.
Fondo
Los péptidos pueden servir como bloques de construcción robustos para una amplia gama de materiales, ya que pueden diseñarse para combinarse con otros bloques de construcción como lípidos , azúcares, ácidos nucleicos , nanocristales metálicos, etc. Esto les confiere una ventaja sobre los nanotubos de carbono , otro nanomaterial popular, debido a que la estructura de carbono es inerte. Además, presentan biocompatibilidad y reconocimiento molecular; este último es particularmente útil, ya que permite una selectividad específica para la construcción de nanoestructuras ordenadas. Adicionalmente, los péptidos poseen una excelente resistencia a temperaturas extremas, detergentes y agentes desnaturalizantes . [ 6 ]
La capacidad de los péptidos para autoensamblarse permite su uso como herramientas de fabricación, lo que seguirá creciendo como parte fundamental de la producción de nanomateriales. [ 7 ] El autoensamblaje de los péptidos se facilita mediante la compatibilidad estructural y química de las moléculas entre sí. Las estructuras formadas demuestran estabilidad física y química . [ 6 ]
Una ventaja de utilizar péptidos autoensamblables para construir nanoestructuras mediante un enfoque ascendente es que se pueden incorporar características específicas; los péptidos se pueden modificar para cumplir funciones específicas. Este enfoque implica que las estructuras finales se crean a partir de la autointegración de pequeños y sencillos bloques de construcción. Este método es necesario para las nanoestructuras, ya que el método descendente de miniaturización de dispositivos mediante técnicas sofisticadas de litografía y grabado ha alcanzado un límite físico. Además, el enfoque descendente se aplica principalmente a la tecnología basada en silicio y no puede utilizarse para desarrollos biológicos.
La estructura peptídica se organiza jerárquicamente en cuatro niveles. La estructura primaria de un péptido es la secuencia de aminoácidos de la cadena peptídica. Los aminoácidos son moléculas monoméricas que contienen un grupo funcional carboxilo y un grupo amino ; además, se les unen diversos grupos químicos, como tioles y alcoholes . Esto facilita la amplia gama de interacciones químicas y, por consiguiente, de reconocimientos moleculares de los que son capaces los péptidos. Para la creación de péptidos autoensamblables, se utilizan aminoácidos tanto naturales como no naturales. Estos se unen de forma controlada para formar péptidos cortos, que a su vez se unen para formar largas cadenas polipeptídicas.
A lo largo de estas cadenas, los grupos amino (NH) y carbonilo (CO) alternados son altamente polares y forman fácilmente enlaces de hidrógeno entre sí. Estos enlaces de hidrógeno unen las cadenas peptídicas, dando lugar a estructuras secundarias. Las estructuras secundarias estables incluyen las hélices alfa y las láminas beta. Las estructuras secundarias inestables son bucles, giros y espirales que se forman aleatoriamente. La estructura secundaria que se forma depende de la estructura primaria; las diferentes secuencias de aminoácidos presentan distintas preferencias.
Las estructuras secundarias suelen plegarse, con diversos bucles y giros, para formar una estructura terciaria . La diferencia entre la estructura secundaria y la terciaria radica en que esta última incluye interacciones no covalentes . La estructura cuaternaria combina dos o más cadenas polipeptídicas distintas para formar lo que se conoce como una subunidad proteica.
El proceso de autoensamblaje de las cadenas peptídicas incluye un reensamblaje dinámico que se repite de forma autorreparable. [ 8 ] Los tipos de interacciones que facilitan el reensamblaje de las estructuras peptídicas incluyen fuerzas de van der Waals , enlaces iónicos , enlaces de hidrógeno y fuerzas hidrofóbicas. [ 8 ] Estas fuerzas también facilitan la función de reconocimiento molecular que poseen los péptidos. Estas interacciones funcionan según la preferencia, que depende de las propiedades energéticas y la especificidad.
Se pueden formar diversas nanoestructuras. Los nanotubos se definen como nanoobjetos alargados con orificios internos definidos. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Las nanofibrillas son sólidas en su interior, a diferencia de los nanotubos huecos.
Procesamiento/Síntesis
La síntesis de péptidos se puede realizar fácilmente mediante el método establecido de química en fase sólida, en cantidades de gramos o kilogramos. La conformación del isómero d se puede utilizar para la síntesis de péptidos.
Las nanoestructuras se pueden fabricar disolviendo dipéptidos en 1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-propanol a 100 mg/ml y luego diluyéndolo con agua hasta una concentración inferior a 2 mg/ml. [ 11 ] Mediante este método se fabrican nanotubos de paredes múltiples con diámetros de 80 a 300 nm, hechos de dipéptidos del motivo de difenilalanina del péptido β-amiloide de Alzheimer . Si se introduce un tiol en la difenilalanina, se pueden formar nanoesferas; también se pueden fabricar nanoesferas con diámetros de 10 a 100 nm de esta manera, a partir de un péptido de difenilglicina . [ 11 ]
Caracterización
La microscopía de fuerza atómica puede medir las propiedades mecánicas de los nanotubos. [ 9 ] [ 10 ] [ 13 ] [ 11 ] La microscopía electrónica de barrido y la microscopía de fuerza atómica se utilizan para examinar las estructuras de nanofibras de péptidos Lego. [ 7 ]
Los estudios de dispersión dinámica de luz muestran estructuras de péptidos surfactantes. [ 7 ] Los péptidos surfactantes se han estudiado utilizando un método de preparación de muestras de congelación rápida/grabado profundo que minimiza los efectos sobre la estructura. Las nanoestructuras de la muestra se congelan rápidamente a −196 °C y se pueden estudiar tridimensionalmente mediante microscopía electrónica de transmisión . [ 7 ]
Mediante la tecnología informática , se puede construir y estudiar un modelo molecular de los péptidos y sus interacciones.
Se pueden realizar pruebas específicas en ciertos péptidos: por ejemplo, se podría aplicar una prueba de emisión de fluorescencia a las fibrillas amiloides utilizando el colorante tioflavina T, que se une específicamente al péptido y emite fluorescencia azul al ser excitado. [ 6 ]
Estructura
Dipéptidos
Los bloques de construcción peptídicos más simples son los dipéptidos. Los nanotubos formados a partir de dipéptidos son los más anchos entre los nanotubos peptídicos. Un ejemplo de dipéptido estudiado es un péptido derivado del motivo de difenilalanina del péptido β-amiloide de Alzheimer. [ 11 ]
También se ha demostrado que los dipéptidos se autoensamblan en hidrogeles , otra forma de nanoestructuras, cuando se conectan al grupo protector cloruro de fluorenilmetiloxicarbonilo . Se han realizado experimentos centrados en el dipéptido Fmoc-difenilalanina que han explorado el mecanismo en el que Fmoc-difenilalanina se autoensambla en hidrogeles a través de láminas β entrelazadas π-π . [ 14 ] La fenilalanina tiene un anillo aromático, una parte crucial de la molécula debido a su alta densidad electrónica, que favorece el autoensamblaje donde los anillos se apilan y permiten que ocurra el ensamblaje.
Péptidos Lego / Péptidos iónicos autocomplementarios
Estos péptidos tienen un tamaño aproximado de 5 nm y tienen 16 aminoácidos. [ 8 ] La clase de péptidos Lego tiene las características únicas de tener dos superficies distintas que son hidrofóbicas o hidrofílicas, similares a las clavijas y agujeros de los bloques Lego. [ 7 ] El lado hidrofóbico promueve el autoensamblaje en agua y el lado hidrofílico tiene una disposición regular de residuos de aminoácidos cargados, lo que a su vez produce un patrón definido de enlaces iónicos. [ 7 ] La disposición de los residuos se puede clasificar según el orden de las cargas; el módulo I tiene un patrón de carga de + − + − + − , el módulo II + + − − + + − − , y el módulo III + + + − − − + + + , y así sucesivamente. [ 7 ] Los péptidos se autoensamblan en nanofibras de aproximadamente 10 nm de longitud en presencia de cationes alcalinos o la adición de una solución de péptidos. [ 7 ] Las fibras forman interacciones iónicas entre sí para formar matrices similares a un tablero de ajedrez, que se desarrollan en un hidrogel de andamiaje con un alto contenido de agua de más del 99,5–99,9% [ 8 ] y poros de 10–200 nm de diámetro. [ 7 ] Estos hidrogeles permiten el crecimiento de neuritas y, por lo tanto, pueden usarse como andamios para la ingeniería de tejidos . [ 15 ]
Péptidos surfactantes
Se han diseñado péptidos similares a surfactantes que se autoensamblan en agua para formar nanotubos y nanovesículas utilizando lípidos naturales como guías. [ 7 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 13 ] Esta clase de péptidos tiene una cabeza hidrofílica (con uno o dos aminoácidos cargados como los ácidos aspártico o glutámico , o los ácidos lisina o histidina ) con una cola hidrofóbica (con 4 o más aminoácidos hidrofóbicos como alanina, valina o leucina ). Los monómeros peptídicos tienen aproximadamente 2-3 nm de longitud y constan de siete u ocho aminoácidos; la longitud del péptido se puede ajustar añadiendo o eliminando ácidos. [ 16 ]
En agua, los péptidos surfactantes se autoensamblan para formar nanotubos y nanovesículas bien ordenados de 30 a 50 nm mediante enlaces de hidrógeno intermoleculares y el empaquetamiento de las colas hidrofóbicas entre los residuos, [ 7 ] de forma similar a la formación de micelas . El examen mediante microscopía electrónica de transmisión de muestras ultracongeladas de estructuras de péptidos surfactantes reveló nanotubos helicoidales de extremos abiertos. Las muestras también mostraron comportamientos dinámicos y algunos "brotes" de vesículas que brotaban de los nanotubos peptídicos. [ 7 ]
Péptidos moleculares para pintura o alfombras
Esta clase de péptidos se autoensambla en una superficie y forma monocapas de solo unos pocos nanómetros de espesor. [ 7 ] Este tipo de péptidos moleculares de "pintura" o "alfombra" son capaces de formar patrones celulares, interactuando con otras moléculas o atrapándolas en la superficie. [ 7 ] Esta clase de péptidos consta de tres segmentos: la cabeza es una parte ligando, que tiene grupos funcionales unidos para el reconocimiento por otras moléculas o receptores de la superficie celular ; el segmento medio es un "enlazador", que permite que la cabeza interactúe a distancia de la superficie [ 7 ] y que también controla la flexibilidad y la rigidez de la estructura del péptido; [ 7 ] y, en el otro extremo del enlazador, un anclaje de superficie donde un grupo químico del péptido forma un enlace covalente con una superficie particular. [ 7 ] Esta clase de péptidos tiene la propiedad única de poder cambiar drásticamente la estructura molecular . [ 7 ] Esta propiedad se ilustra mejor con un ejemplo. El péptido DAR16-IV tiene 16 aminoácidos y forma una estructura de lámina β de 5 nm a temperatura ambiente; se produce un cambio rápido en la estructura a alta temperatura o con un cambio de pH, cuando se forma una hélice α de 2,5 nm. [ 7 ]
Péptidos cíclicos
Se han realizado extensas investigaciones sobre nanotubos formados por el apilamiento de péptidos cíclicos con un número par de aminoácidos D y L alternados. [ 11 ] Estos nanotubos son los más estrechos formados por péptidos. El apilamiento se produce mediante enlaces de hidrógeno intermoleculares, y el producto final es una estructura cilíndrica donde las cadenas laterales de aminoácidos del péptido definen las propiedades de la superficie externa del tubo [ 11 ] y la cadena principal del péptido determina las propiedades de la superficie interna del tubo. [ 11 ] También se pueden unir polímeros covalentemente a los péptidos, en cuyo caso se puede formar una capa polimérica alrededor del nanotubo. Mediante el diseño de péptidos, se puede especificar el diámetro interno, que es completamente uniforme; las propiedades de la superficie externa también pueden verse afectadas por el diseño de péptidos. Por lo tanto, estos nanotubos cíclicos pueden formarse en una variedad de entornos diferentes. [ 11 ]
Valoración de la propiedad
Se deben evaluar las propiedades (mecánicas, electrónicas, ópticas, magnéticas, etc.) del material elegido e indicar las principales diferencias que se producirían si el mismo material no estuviera a nanoescala. Los nanotubos formados a partir de dipéptidos son estables en condiciones extremas. Los nanotubos secos no se degradan hasta los 200 °C; además, presentan una estabilidad química excepcional en un amplio rango de pH y en presencia de disolventes orgánicos. Esto supone una diferencia notable con respecto a los sistemas biológicos naturales, que suelen ser inestables y sensibles a la temperatura y a las condiciones químicas.
Los experimentos de microscopía de fuerza atómica de indentación mostraron que los nanotubos secos sobre mica tienen una rigidez promedio de 160 N/m y un alto módulo de Young de 19–27 GPa. [ 11 ] Aunque son menos rígidos que los nanotubos de carbono y no carbono , con estos valores estos nanotubos se encuentran entre algunos de los materiales biológicos más rígidos conocidos. [ 11 ] Se ha sugerido que los mecanismos que facilitan la rigidez mecánica son los enlaces de hidrógeno intermoleculares y las cadenas laterales aromáticas rígidas en los péptidos. [ 11 ] Aparte de los hechos por péptidos cíclicos, las propiedades de la superficie interna y externa de los nanotubos aún no se han modificado de forma independiente con éxito. [ 11 ] Por lo tanto, presenta una limitación que las superficies interna y externa del tubo sean idénticas.
El ensamblaje molecular se produce principalmente a través de enlaces no covalentes débiles, que incluyen: enlaces de hidrógeno, enlaces iónicos, interacciones de van der Waals e interacciones hidrofóbicas .
Péptidos autoensamblables frente a nanotubos de carbono
Los nanotubos de carbono (CNT) son otro tipo de nanomaterial que ha despertado gran interés por su potencial como bloques de construcción para aplicaciones de abajo hacia arriba. Poseen excelentes propiedades mecánicas, eléctricas y térmicas, y pueden fabricarse en una amplia gama de diámetros a nanoescala, lo que los hace atractivos y adecuados para el desarrollo de dispositivos electrónicos y mecánicos. [ 17 ] Demuestran propiedades similares a las de los metales y pueden actuar como conductores excepcionales.
Sin embargo, existen varias áreas donde los péptidos presentan ventajas sobre los nanotubos de carbono (CNT). Una ventaja es que los péptidos poseen una funcionalidad química prácticamente ilimitada en comparación con las interacciones químicas muy limitadas que pueden realizar los CNT debido a su falta de reactividad. [ 17 ] Además, los CNT exhiben una fuerte hidrofobicidad que resulta en una tendencia a agruparse en soluciones acuosas [ 17 ] y, por lo tanto, tienen una solubilidad limitada; sus propiedades eléctricas también se ven afectadas por la humedad y la presencia de oxígeno, N 2 O y NH 3 . [ 11 ]
También es difícil producir nanotubos de carbono con propiedades uniformes , lo que supone serios inconvenientes, ya que la reproducibilidad de propiedades estructurales precisas es fundamental para fines comerciales. Por último, los nanotubos de carbono son caros, con precios que oscilan entre cientos de dólares por gramo, lo que hace que la mayoría de las aplicaciones sean comercialmente inviables. [ 17 ]
Aplicaciones presentes y futuras
El atractivo de los péptidos de diseño radica en que son estructuralmente simples y su producción a gran escala es sencilla y económica. [ 7 ]
Cultivo celular
Los andamios peptídicos formados a partir de péptidos LEGO se han utilizado ampliamente para el cultivo celular en 3D, ya que se asemejan mucho a la porosidad y la estructura de las matrices extracelulares. [ 3 ] Estos andamios también se han utilizado en la proliferación y diferenciación celular hacia los tipos celulares deseados. [ 7 ] Experimentos con neuronas de rata demostraron la utilidad de los péptidos LEGO en el cultivo celular. Las neuronas de rata que se adhirieron a los péptidos proyectaron axones funcionales que siguieron los contornos de los andamios peptídicos. [ 7 ]
Aplicaciones biomédicas
Al examinar el comportamiento de los péptidos "interruptores" moleculares, se puede obtener más información sobre las interacciones entre proteínas y, lo que es más importante, sobre la patogénesis de algunas enfermedades conformacionales de proteínas. Estas enfermedades incluyen el scrapie, el kuru, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. [ 7 ]
Los péptidos autoensamblables y surfactantes pueden usarse como sistemas de administración dirigida para genes, [ 18 ] fármacos [ 19 ] y ARNi. [ 20 ] [ 21 ] La investigación ya ha demostrado que las nanovesículas de dipéptidos catiónicos NH 2 -Phe-Phe-NH 2 , que tienen aproximadamente 100 nm de diámetro, pueden ser absorbidas por las células a través de la endocitosis y administrar oligonucleótidos a la célula; [ 11 ] este es un ejemplo de cómo la nanoestructura peptídica puede usarse en la administración de genes y fármacos . También se prevé que las moléculas solubles en agua y las moléculas biológicas podrían administrarse a las células de esta manera. [ 11 ] Los péptidos autoensamblables tipo LEGO pueden formar andamios biológicamente compatibles para la reparación e ingeniería de tejidos, [ 17 ] lo que debería ser de gran potencial, ya que un gran número de enfermedades no pueden curarse con fármacos de molécula pequeña; se necesita un enfoque de terapia basada en células y los péptidos podrían potencialmente desempeñar un papel muy importante en esto. [ 17 ] Los nanotubos peptídicos cíclicos formados por autoensamblaje pueden actuar como canales iónicos , que forman poros a través de la membrana celular y provocan el colapso osmótico celular. El péptido puede diseñarse para que se forme preferentemente en las membranas celulares bacterianas y, por lo tanto, estos tubos pueden actuar como agentes antibacterianos y citotóxicos. [ 11 ] [ 17 ]
Aplicaciones de la electrónica molecular
Los péptidos moleculares 'interruptores' pueden convertirse en nanointerruptores cuando se incorpora un componente electrónico . [ 7 ] Los nanocristales metálicos pueden unirse covalentemente a los péptidos para hacerlos electrónicamente sensibles; actualmente se está investigando cómo desarrollar moléculas controladas electrónicamente y 'máquinas' moleculares utilizando dichos 'interruptores' moleculares. [ 7 ] Las nanofibras peptídicas también pueden utilizarse como plantillas de crecimiento para una variedad de materiales inorgánicos, como plata, oro, platino, cobalto, níquel y varios materiales semiconductores. [ 6 ] Las fracciones aromáticas que transfieren electrones también pueden unirse a las cadenas laterales de los péptidos para formar nanoestructuras conductoras que pueden transferir electrones en una dirección determinada. [ 17 ] Los péptidos que se unen a metales y semiconductores se han utilizado para la fabricación de nanocables. [ 6 ] Los péptidos se autoensamblan en nanotubos huecos para actuar como moldes de fundición; los iones metálicos que migran dentro del tubo se reducen a su forma metálica. El "molde" peptídico puede destruirse enzimáticamente para producir un nanocable metálico de aproximadamente 20 nm de diámetro. [ 17 ] Esto se ha logrado en la fabricación de nanocables de oro, y esta aplicación es especialmente significativa porque los nanocables de esta escala no pueden fabricarse mediante litografía. Los investigadores también han desarrollado con éxito nanocables multicapa con un nanocable central de plata, una capa aislante de péptido y una capa exterior de oro. [ 11 ] Esto se consigue reduciendo AgNO₃ dentro de los nanotubos y luego uniendo una capa de péptidos que contienen tiol con partículas de oro adheridas. [ 11 ] Esta capa actúa como un sitio de nucleación durante el siguiente paso, donde un proceso de deposición química sin electrólisis deposita una capa de oro sobre los nanotubos para formar nanocables coaxiales trilaminares metal-aislante-metal. [ 11 ] Los nanotubos peptídicos pueden producir nanocables de tamaño uniforme, lo que resulta particularmente útil en aplicaciones nanoeléctricas, ya que las propiedades eléctricas y magnéticas son sensibles al tamaño. [ 11 ]
La excepcional resistencia mecánica y estabilidad de los nanotubos los convierte en materiales excelentes para su aplicación en este campo. Los nanotubos también se han utilizado en el desarrollo de plataformas de biodetección electroquímica y han demostrado tener un gran potencial. Los nanotubos de dipéptidos depositados sobre electrodos de grafito mejoraron la sensibilidad del electrodo; los nanotubos modificados con tiol depositados sobre oro con un recubrimiento de enzimas mejoraron la sensibilidad y la reproducibilidad para la detección de glucosa y etanol, así como un tiempo de detección más corto, una alta densidad de corriente y una mayor estabilidad. [ 11 ] Los nanotubos también se han recubierto con éxito con proteínas, nanocristales y metaloporfirinas mediante enlaces de hidrógeno, y estos tubos recubiertos tienen un gran potencial como sensores químicos. [ 11 ]
El diseño de péptidos con una estructura conocida que se autoensamblen en una plantilla de crecimiento regular permitiría el autoensamblaje de circuitos y dispositivos electrónicos a nanoescala . Sin embargo, un problema aún sin resolver es la capacidad de controlar el posicionamiento de las nanoestructuras. Este posicionamiento con respecto a los sustratos, entre sí y a otros componentes funcionales es crucial. Si bien se han logrado avances en este campo, aún queda mucho trabajo por hacer antes de que se pueda establecer este control. [ 11 ]
Aplicaciones diversas
Los péptidos moleculares para alfombras/pinturas pueden utilizarse en diversas industrias. Pueden emplearse como "nanoorganizadores" para materiales no biológicos o para estudiar la comunicación y el comportamiento entre células. [ 7 ] También se ha observado que la actividad catalítica de la enzima lipasa mejora notablemente al encapsularse en un nanotubo peptídico. [ 11 ] Tras una semana de incubación en un nanotubo, la actividad catalítica de la enzima aumenta un 33%, en comparación con las lipasas libres a temperatura ambiente ; a 65 °C, el aumento alcanza el 70%. Se sugiere que esta mayor actividad se debe a un cambio conformacional hacia una estructura enzimáticamente activa. [ 11 ]
Limitaciones
Aunque ya se han logrado formar nanoestructuras bien ordenadas a partir de péptidos autoensamblables, su potencial no se desarrollará por completo hasta que se incorpore una funcionalidad útil a dichas estructuras.
Además, hasta ahora la mayoría de las estructuras peptídicas formadas son unidimensionales o bidimensionales. En contraste, en la naturaleza, la mayoría de las estructuras biológicas son tridimensionales. [ 17 ] Las críticas se deben a la falta de conocimiento teórico sobre el comportamiento de autoensamblaje de los péptidos. Un mayor conocimiento podría ser muy útil para facilitar diseños racionales y un control preciso de los ensamblajes peptídicos. Por último, aunque se está realizando un extenso trabajo en el desarrollo de aplicaciones relacionadas con péptidos autoensamblables, no se ha prestado la misma atención a cuestiones como la viabilidad comercial y la procesabilidad. Sin embargo, estas cuestiones deben evaluarse para que se puedan lograr aplicaciones útiles adicionales.
Referencias
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Lecturas adicionales
- Péptidos
- Reacciones químicas