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SNAP25

La proteína asociada a sinaptosomas, 25 kDa ( SNAP-25 ) es una proteína del receptor de proteína de unión al factor sensible a NSF ( N -etilmaleimida) soluble en diana ( t-SNARE...

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La proteína asociada a sinaptosomas, 25 kDa ( SNAP-25 ) es una proteína del receptor de proteína de unión al factor sensible a NSF ( N -etilmaleimida) soluble en diana ( t-SNARE ) codificada por el gen SNAP25 que se encuentra en el cromosoma 20p12.2 en humanos. [5] [6] SNAP-25 es un componente del complejo trans -SNARE, que explica la especificidad de la fusión de membranas y ejecuta directamente la fusión formando un complejo apretado que une la vesícula sináptica y las membranas plasmáticas . [7]

Estructura y función

Maquinaria molecular que impulsa la exocitosis en la liberación de neuromediadores. El complejo SNARE central está formado por cuatro hélices α a las que contribuyen la sinaptobrevina, la sintaxina y la SNAP-25. La sinaptotagmina actúa como un sensor de Ca 2+ y regula íntimamente la compresión de la SNARE. [8]

SNAP-25, una proteína Q-SNARE , está anclada a la cara citosólica de las membranas a través de cadenas laterales de palmitoilo unidas covalentemente a residuos de aminoácidos de cisteína en el dominio de enlace central de la molécula . Esto significa que SNAP-25 no contiene un dominio transmembrana . [9]

Se ha identificado que SNAP-25 contribuye con dos [10] hélices α al complejo SNARE , un complejo de dominios de cuatro hélices α. [11] El complejo SNARE participa en la fusión de vesículas , que implica el acoplamiento, la preparación y la fusión de una vesícula con la membrana celular para iniciar un evento exocitótico . La sinaptobrevina , una proteína que forma parte de la familia de proteínas de membrana asociadas a vesículas (VAMP), y la sintaxina-1 también ayudan a formar el complejo SNARE al contribuir cada una con una sola hélice α. SNAP-25 se ensambla con la sinaptobrevina y la sintaxina-1, y la unión selectiva de estas proteínas permite que se produzca el acoplamiento y la fusión de vesículas en zonas activas de la membrana plasmática. [12] La energía necesaria para que se produzca la fusión resulta del ensamblaje de las proteínas SNARE junto con proteínas adicionales similares a Sec1/Munc18 (SM). [13]

Para formar el complejo SNARE, la sinaptobrevina, la sintaxina-1 y la SNAP-25 se asocian y comienzan a enrollarse entre sí para formar una estructura cuaternaria en espiral . Las hélices α de la sinaptobrevina y la sintaxina-1 se unen a las de la SNAP-25. La sinaptobrevina se une a la hélice α cerca del extremo C de la SNAP-25, mientras que la sintaxina-1 se une a la hélice α cerca del extremo N. [9] La disociación del complejo SNARE está impulsada por la proteína de fusión sensible a la N -etilmaleimida (NSF) ATPasa. [13]

SNAP-25 inhibe los canales de calcio dependientes de voltaje presinápticos de tipo P , Q y L [14] e interactúa con el dominio C2B de la sinaptotagmina de manera independiente del Ca 2+ . [15] En las sinapsis glutamatérgicas , SNAP-25 disminuye la respuesta al Ca 2+ , mientras que normalmente está ausente en las sinapsis GABAérgicas . [16]

Existen dos isoformas ( variantes de empalme del ARNm ) de SNAP-25, que son SNAP-25a y SNAP-25b. Las dos isoformas difieren en nueve residuos de aminoácidos , incluida una reubicación de uno de los cuatro residuos de cisteína palmitoilados involucrados en la unión a la membrana. [17] Las principales características de estas dos formas se describen en la siguiente tabla.

La proteína SNAP-25 no solo desempeña un papel en la sinaptogénesis y la liberación exocitótica de neurotransmisores, sino que también afecta la morfogénesis y la densidad de las espinas, el tráfico de receptores postsinápticos y la plasticidad neuronal. Otros procesos no neuronales, como el metabolismo, también pueden verse afectados por la expresión de la proteína SNAP-25. [19] [20]

Importancia clínica

Encefalopatías epilépticas y del desarrollo (EED)

Las personas que presentan variantes heterocigotas patógenas de novo con pérdida de sentido o de función en el gen SNAP-25 suelen presentar una encefalopatía epiléptica y del desarrollo de aparición temprana. Los síntomas principales comprenden discapacidad intelectual que varía de leve a profunda y convulsiones de aparición temprana que ocurren principalmente antes de los dos años de edad. Otros síntomas recurrentes incluyen trastornos del movimiento, deterioro visual cerebral y atrofia cerebral. [21] Los estudios electrofisiológicos identificaron la neurotransmisión espontánea aberrante como causante y sugieren que las variantes patógenas agrupadas estructuralmente conducen a fenotipos sinápticos similares. [22]

Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)

En consonancia con la regulación de la respuesta sináptica al Ca 2+ , la deleción heterocigótica del gen SNAP-25 en ratones da como resultado un fenotipo hiperactivo similar al trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) . En ratones heterocigotos, se observa una disminución de la hiperactividad con dextroanfetamina (o Dexedrina), un ingrediente activo del fármaco para el TDAH Adderall . Las deleciones homocigotas del gen SNAP-25 son letales. Un estudio adicional indicó que la incorporación de un transgén SNAP-25 en el ratón mutante heterocigótico SNAP-25 puede rescatar niveles de actividad normales similares a los ratones de tipo salvaje. Esto sugiere que los niveles bajos de proteína SNAP-25 pueden ser una causa de comportamiento hipercinético. [23] Estudios posteriores han sugerido que al menos algunas de las mutaciones del gen SNAP-25 en humanos podrían predisponer al TDAH. [24] [25] La identificación de polimorfismos en la región no traducida 3' del gen SNAP-25 se estableció en estudios de ligamiento con familias que habían sido prediagnosticadas con TDAH. [26]

Esquizofrenia

Los estudios en los cerebros post mortem de pacientes con esquizofrenia han demostrado que los niveles alterados de proteína SNAP-25 son específicos de regiones del cerebro. Se ha observado una expresión reducida de la proteína SNAP-25 en el hipocampo, así como en un área del lóbulo frontal conocida como área 10 de Broadman, mientras que la expresión de SNAP-25 ha aumentado tanto en la corteza cingulada como en el lóbulo prefrontal del área 9 de Broadman. Se ha pensado que los niveles variables de proteína SNAP-25 encontrados en diferentes áreas del cerebro contribuyen a los comportamientos psicológicos conflictivos (depresivos versus hiperactivos) expresados ​​en algunos pacientes esquizofrénicos. [27] [28] [29] [30]

El modelo de ratón ciego-ebrio (Bdr) que tiene mutaciones puntuales en la proteína SNAP-25b ha proporcionado un fenotipo complejo que involucra comportamientos como un ritmo circadiano anormal, [31] marcha descoordinada y desinterés en nuevos objetos/juguetes. [32] Otro modelo de ratón generado a partir de la recombinación Cre-LoxP , mostró que la eliminación condicional (cKO) del gen SNAP-25 en el prosencéfalo, mostró una expresión inactiva del gen SNAP-25 en las neuronas glutamatérgicas. Sin embargo, se encontraron niveles significativos de glutamato en la corteza de estos ratones cKO. [33] Estos ratones también exhibieron habilidades sociales deficientes, aprendizaje y memoria deteriorados, actividad cinestésica mejorada, una respuesta de sobresalto reducida, autocuidado deteriorado, capacidad de enfermería y habilidades de construcción de nidos. Se ha demostrado que los fármacos antipsicóticos como la clozapina y el riluzol reducen significativamente el fenotipo esquizofrénico expresado en ratones SNAP-25 cKO. [33]

Enfermedad de Alzheimer

Se ha demostrado que las personas con enfermedad de Alzheimer tienen niveles reducidos de proteína presináptica y una función sináptica deteriorada en las neuronas. SNAP-25 se puede utilizar como un biomarcador en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes que presentan diferentes variaciones de la enfermedad de Alzheimer (Alzheimer prodrómico y Alzheimer manifiesto). Se observaron niveles aumentados de proteína SNAP-25 en pacientes con Alzheimer en comparación con individuos de control. Además, se puede ver la presencia de proteína SNAP-25 truncada en el LCR de algunos pacientes con esta enfermedad. [34] En cinco regiones distintas del cerebro, se pueden ver niveles bajos de SNAP-25 en pacientes con Alzheimer. [35]

Trastorno bipolar

Se ha demostrado que un polimorfismo de un solo nucleótido en el promotor del gen SNAP-25 influye en los niveles de expresión de la isoforma SNAP-25b en la corteza prefrontal. Se ha demostrado que los niveles elevados de SNAP-25b afectan a la transmisión y maduración sináptica, lo que podría provocar un trastorno bipolar de aparición temprana (TEA). La isoforma más abundante de SNAP-25 es SNAP-25a durante las primeras semanas de desarrollo en ratones, sin embargo, en la edad adulta hay un cambio y la isoforma SNAP-25b aumenta en el cerebro. Se ha demostrado que esto se correlaciona con el aumento del diagnóstico de TEA en adolescentes durante la pubertad. [36] Se ha sugerido que el trastorno bipolar de aparición temprana está más estrechamente relacionado con la esquizofrenia que con el trastorno bipolar en sí. Se ha demostrado que el polimorfismo de un solo nucleótido de SNAP-25 (rs6039769) asociado con el TEA aumenta el riesgo de que los pacientes desarrollen esquizofrenia. [19]

Botulismo

Un estudio de asociación de todo el genoma señaló que el polimorfismo rs362584 en el gen podría estar asociado con el rasgo de personalidad neuroticismo . [37] Las toxinas botulínicas A, C y E escinden SNAP-25, [38] lo que lleva a la parálisis en el botulismo clínicamente desarrollado .

Epilepsia

Se ha demostrado que la eliminación de la isoforma SNAP-25b causa anomalías del desarrollo y convulsiones en ratones. Los niveles elevados de SNAP-25a y de la proteína sintaxina parecen estar relacionados con las convulsiones que se producen en la epilepsia infantil. Los ratones knock-in de SNAP-25 tienen un comportamiento fenotípico distintivo similar a los ataques y convulsiones de los pacientes epilépticos, así como ansiedad. [39]

Discapacidades de aprendizaje

En el modelo de ratón mutante hiperactivo coloboma, en el que los niveles de proteína SNAP-25 se reducen al 50% del nivel normal, se redujo la liberación de neurotransmisores despolarizados de dopamina y serotonina, así como la liberación de glutamato. La reducción de los niveles de glutamato puede provocar una memoria deficiente y un aumento de las discapacidades de aprendizaje. [40] Se ha demostrado que ciertos polimorfismos de SNAP-25 (rs363043, rs353016, rs363039, rs363050) afectan el comportamiento cognitivo, específicamente el cociente intelectual (CI) de pacientes sin enfermedades neurológicas preexistentes. [41]

Desarrollo neonatal

La expresión de la proteína SNAP-25 puede verse alterada por los niveles de hormonas sexuales en ratas neonatales. Las ratas macho que recibieron un fármaco antiestrógeno mostraron una disminución del 30% en los niveles de SNAP-25 y las hembras tratadas con estrógeno o testosterona mostraron un aumento del 30% en los niveles de SNAP-25. [42] Esto sugiere que las proteínas sinaptosómicas, como SNAP-25, pueden tener una dependencia de los niveles de hormonas neonatales durante el desarrollo cerebral en ratas. Un estudio adicional mostró que los niveles de SNAP-25 en el hipocampo del cerebro en ratones neonatales se alteraron si la madre había estado expuesta al virus de la influenza humana durante el embarazo. [43]

Impacto en otros no humanos

La pérdida es letal para Drosophila , pero puede sustituirse por completo mediante la sobreexpresión del SNAP-24 relacionado. [10]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "NicotineDopaminergic_WP1602".

Interacciones

Se ha demostrado que SNAP-25 interactúa con:

Referencias

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