Hispanopedia WikiLa proteína de unión a la telomerasa EST1A es una enzima que en los humanos está codificada por el gen SMG6 en el cromosoma 17. [5] [6] [7] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [8] El extremo C de la proteína EST1A contiene un dominio PilT N-terminal (PIN) . Esta estructura para este dominio se ha determinado mediante cristalografía de rayos X. [9] La SMG6 funciona para unirse al ADN monocatenario en el mantenimiento de los telómeros y al ARN monocatenario en la descomposición del ARNm mediada por sinsentidos (NMD). [10] [11] El gen SMG6 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [12]
Estructura
Gene
El gen SMG6 reside en el cromosoma 17 en la banda 17p13.3 y contiene 30 exones . [13] Este gen produce 3 isoformas a través del empalme alternativo . [14]
Proteína
SMG6 es uno de los tres homólogos humanos de Est1p que se encuentran en Saccharomyces cerevisiae . Contiene un dominio PIN, que es característico de las proteínas con actividad de ribonucleasa . [15] El dominio PIN forma una estructura de pliegue alfa/beta similar a la que se encuentra en las nucleasas 5' . [16] Dentro del dominio PIN hay una tríada canónica de residuos ácidos que funciona para escindir el ARN monocatenario. [17] SMG6 también comparte un dominio de unión a fosfoserina que se parece al de las proteínas 14–3–3 con sus otros dos homólogos, SMG5 y SMG7 . Este dominio similar a 14–3–3 y un dominio de horquillas helicoidales C-terminales con siete hélices α apiladas perpendicularmente al dominio similar a 14–3–3 juntos forman una región tetratricopeptídica monomérica (TPR). Las diferencias en la orientación y los residuos específicos en el TPR entre SMG6 y sus homólogos pueden explicar por qué SMG6 no forma un complejo con SMG5 y SMG7 cuando es reclutado por UPF1 . [18]
Función
La SMG6 se expresa ampliamente en todos los tejidos humanos. Tiene una doble función en el mantenimiento de los telómeros y en las vías de vigilancia del ARN . La SMG6 se une al ADN monocatenario de los telómeros y coopera con la transcriptasa inversa de la telomerasa para alargar los telómeros. [6] La sobreexpresión de la SMG6 induce puentes anafásicos debido a las fusiones de los extremos de los cromosomas y, por lo tanto, afecta a la protección de los telómeros, lo que puede inducir directamente una respuesta apoptótica. [19] [5] La SMG6 también funciona como una endonucleasa en la vía NMD . La actividad catalítica de la SMG6 reside en su dominio PIN , que es necesario para la degradación de los ARNm que contienen codones de terminación de la traducción prematura (PTC) en las células humanas. [20] La SMG6 escinde el ARNm cerca de los codones de terminación de la translocación prematura y requiere UPF1 y SMG1 para reducir los niveles de ARNm reportero. [21]
Importancia clínica
En humanos, se identificaron regiones genómicas seleccionadas basadas en 150 SNP en un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) sobre la enfermedad de la arteria coronaria. En consecuencia, se investigó la asociación entre el tabaquismo reciente y los sitios CpG dentro y cerca de estos genes relacionados con la enfermedad de la arteria coronaria en 724 sujetos caucásicos del Estudio de Rotterdam. Los sitios de metilación identificados se encontraron en SMG6 junto con otros genes, y varios de estos sitios exhibieron una metilación menor en sujetos que fumaban actualmente en comparación con los que nunca habían fumado. [22]
Marcador clínico
Un estudio de puntuación de riesgo genético multilocus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen SMG6, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [12]
Referencias
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Lectura adicional
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