Sirtuina 3

Tres sirtuinas, SIRT3, SIRT4 y SIRT5 , se encuentran en las mitocondrias y se han implicado en la regulación de los procesos metabólicos. La SIRT3 endógena es una proteína soluble ubicada en la matriz mitocondrial. ^{[ 9 ]} La sobreexpresión de SIRT3 en células cultivadas aumenta la respiración y disminuye la producción de especies reactivas de oxígeno. El ayuno aumenta la expresión de SIRT3 en el tejido adiposo blanco y marrón (WAT y BAT, respectivamente) y la sobreexpresión de SIRT3 en adipocitos marrones HIB1B aumenta la expresión de PGC-1α y UCP1 , lo que sugiere un papel para SIRT3 en la termogénesis adaptativa BAT. El BAT es diferente del WAT porque alberga un gran número de mitocondrias y es importante para la termogénesis en roedores. La termogénesis en BAT está mediada por la proteína desacoplante 1 (UCP1), que induce la fuga de protones y por lo tanto genera calor en lugar de ATP. Se carece de información sobre los mecanismos por los que SIRT3 afecta la termogénesis en el tejido adiposo marrón, y se desconoce si SIRT3 afecta directamente la actividad de UCP1.

Además de controlar el metabolismo a nivel transcripcional, las sirtuinas también regulan directamente la actividad de las enzimas metabólicas. En Salmonella enterica , la sirtuina bacteriana CobB regula la actividad de la enzima acetil-coenzima A ( acetil-CoA ) sintetasa . Como se mencionó anteriormente, en mamíferos existen ortólogos de la acetil-CoA sintetasa en el citoplasma (AceCS1) y en las mitocondrias (AceCS2). La presencia de la sirtuina desacetilasa SIRT3 en la matriz mitocondrial sugiere la existencia de proteínas mitocondriales acetiladas en lisina. De hecho, SIRT3 desacetila y activa la acetil-coA sintetasa mitocondrial de mamíferos (AceCS2). Además, se ha observado que SIRT3 y AceCS2 forman complejos, lo que sugiere un papel fundamental de SIRT3 en el control de la actividad de AceCS2.

La activación de la enzima NMNAT2 , que cataliza un paso esencial en la vía biosintética del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) por SIRT3, puede ser un medio para inhibir la degeneración y disfunción axonal. ^{[ 10 ]}

Además de su función mitocondrial descrita, algunos investigadores han propuesto la existencia de una pequeña reserva de SIRT3 nuclear activa. Se ha informado que esta reserva consiste en la forma larga de SIRT3 y se ha sugerido que posee actividad de histona deacetilasa . ^{[ 11 ]} La observación de que SIRT3 tiene actividad nuclear surgió de un informe que indicaba que SIRT3 protegía a los cardiomiocitos de la muerte celular mediada por estrés y que este efecto se debía a la desacetilación de un factor nuclear, Ku-70 . ^{[ 12 ]}

Existe una fuerte asociación entre los alelos SIRT3 y la longevidad en los hombres. ^{[ 13 ]}

La activación de SIRT3 inhibe la apoptosis que conduce a la degeneración macular relacionada con la edad . ^{[ 10 ]} SIRT3 induce la mitofagia , inhibiendo la muerte celular, y por lo tanto podría usarse para tratar enfermedades neurodegenerativas . ^{[ 10 ]}

Existe una cantidad significativa de literatura publicada que sugiere un fuerte vínculo mecanicista entre la función mitocondrial , el envejecimiento y la carcinogénesis. ^{[ 13 ]} SIRT3 inhibe los cánceres que dependen de la glucólisis , pero promueve los cánceres que dependen de la fosforilación oxidativa . ^{[ 10 ]}

Sirt3 funciona como una proteína supresora de tumores mitocondrial . Si bien algunas evidencias atribuyen la actividad de SIRT3 a la evasión de la detención del crecimiento en células de carcinoma de vejiga mediante la regulación de p53 en las mitocondrias. ^{[ 14 ]} La función mitocondrial dañada y aberrante, similar a las mutaciones genéticas, puede ser un evento temprano que finalmente conduce al desarrollo de cánceres. Los ratones modificados genéticamente para eliminar Sirt3 desarrollan tumores mamarios positivos para receptores de estrógeno y progesterona (ER/PR). En muestras tumorales de mujeres con cáncer de mama, la expresión de SIRT3 disminuyó en comparación con los tejidos mamarios normales. Por lo tanto, el modelo de eliminación de Sirt3 puede utilizarse para investigar el desarrollo de tumores mamarios positivos para ER/PR. ^{[ 15 ]}

• 2-APQC
• 5-Heptadecilresorcinol ^{[ 16 ]}
• ADTL-SA1215
• Brasileño ^{[ 17 ]}
• Ácido ganodérico D (108340-60-9) ^{[ 18 ]}
• Honokiol ^{[ 19 ]}
• Pterostilbeno
• Resveratrol
• Rincofilina ^{[ 20 ]}
• SKLB-11A ^{[ 21 ]}
• Activador de SIRT3 2 (compuesto 2a) ^{[ 22 ]}
• SZC-6 ^{[ 23 ]}

• 4-bromoresveratrol
• YC8-02 (inhibidor mixto de SIRT2/SIRT3) ^{[ 24 ]}