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RAD9A

La proteína de control del punto de control del ciclo celular RAD9A es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen RAD9A . [5] Se ha demostrado que Rad9 ind...

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La proteína de control del punto de control del ciclo celular RAD9A es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen RAD9A . [5] Se ha demostrado que Rad9 induce el arresto de G2 en el ciclo celular en respuesta al daño del ADN en células de levadura. Rad9 se encontró originalmente en células de levadura en gemación, pero también se ha encontrado un homólogo humano y los estudios han sugerido que los mecanismos moleculares de los puntos de control S y G2 se conservan en eucariotas. [6] Por lo tanto, es probable que lo que se encuentra en las células de levadura sea similar en las células humanas.

Función

Este producto génico es muy similar a S. pombe rad9, una proteína de punto de control del ciclo celular necesaria para la detención del ciclo celular y la reparación del daño del ADN en respuesta al daño del ADN. Se ha descubierto que esta proteína posee actividad exonucleasa 3' a 5', que puede contribuir a su papel en la detección y reparación del daño del ADN. Forma un complejo de proteína de punto de control con Rad1 y Hus1. Esto también se conoce como el complejo Rad9-Rad1-Hus1 o 9-1-1. Este complejo es reclutado por la proteína de punto de control Rad17 a los sitios de daño del ADN, lo que se cree que es importante para desencadenar la cascada de señalización del punto de control. Se ha observado el uso de sitios poliA alternativos para este gen. [7] Este complejo desempeña un papel en la reparación de la escisión de bases del ADN. Hus1 se une y estimula la ADN glicosilasa MYH que estimula la reparación de la escisión de bases. [8] Rad9 se une con la afinidad más fuerte al ADN que une el complejo al ADN dañado. Rad1 recluta otros factores de escisión de bases. Investigaciones anteriores han sugerido que Rad9 no es necesario para reparar el ADN, [9] pero eso no significa que aún pueda desempeñar un papel en la reparación de daños en el ADN. Si Rad9 está mutado, puede haber otras vías o mecanismos en la reparación del ADN que puedan compensar una pérdida de función. [8]

Papel en el ciclo celular

El daño del ADN puede ocurrir como resultado de una amplia gama de factores estresantes ambientales e internos, especies reactivas de oxígeno, radiación y exposición a carcinógenos, por nombrar algunos. En estos eventos, las proteínas quinasas especializadas ATR y ATM reconocen el ADN dañado y reclutan varias proteínas a los sitios dañados. Como resultado, ATR y ATM reclutan varias proteínas al sitio dañado para detener la progresión del ciclo celular antes de la división. Primero, el complejo 9-1-1 es reclutado y activado por ATR a través de la fosforilación y forma anillos en el sitio dañado. El complejo 9-1-1 requiere Rad17-RFC, que es reclutado independientemente al sitio dañado como un cofactor, para unirse al ADN. A continuación, Rad-9 es reclutado al sitio, esta vez sin Rad-1 y Hus-1, y es fosforilado por ATR nuevamente. Esta activación induce la formación de oligómeros de Rad-9 alrededor de los cromosomas dañados, que sirven como reclutador para CHK-2. Al llegar al sitio dañado, la CHK-2 es fosforilada por ATR y liberada del sitio dañado para unirse a sus objetivos que inhiben la progresión del ciclo celular. De esta manera, Rad9 actúa como una proteína adaptadora que fomenta las interacciones entre proteínas clave que sirven en el sistema de control del ciclo celular para asegurar la integridad del ADN antes de que ocurra la fase de mitosis. [10]

Papel/interacciones en la reparación del ADN

Las células tienen una serie de mecanismos de reparación del ADN que se activan con frecuencia como resultado de diversas exposiciones a la radiación, carcinógenos y especies reactivas de oxígeno en el cuerpo. En tales eventos, las lesiones oxidativas de las bases de los nucleótidos del ADN son comunes. Rad-9 se ha implicado en la mayoría de los mecanismos de reparación del ADN y desempeña un papel clave ya que interactúa con múltiples proteínas dentro de cada vía. Por ejemplo, Rad-9 actúa como un activador de muchas proteínas vitales que son responsables del proceso de reparación por escisión de bases. En primer lugar, Rad-9 interactúa con muchas ADN glicosilasas que son responsables de reparar lesiones de nucleótidos específicos, por ejemplo, la ADN glicosilasa NEIL1 humana, la ADN glicosilasa de timina, la ADN glicosilasa 8-oxoguanina (OGG1). [11] Además, Rad-9, ya sea como una proteína flotante libre o parte del complejo 9-1-1, interactúa con el resto de las proteínas que forman parte del proceso de reparación por escisión de bases, guiando su progresión a través de las diversas etapas. Se sabe que interactúa con la endonucleasa apurínica/apirimídica 1 (APE1), la polimerasa β (Polβ), la endonucleasa Flap 1 (FEN1) y la ligasa I de ADN. [12] Durante la replicación del ADN, pueden producirse varias mutaciones puntuales, en las que se eliminan, insertan o desparejan nucleótidos, todas las cuales deben repararse antes de que se produzca la mitosis. Se ha implicado a Rad-9 en varias interacciones clave con los complejos proteicos de reparación de desparejamientos MLH1, MSH2, MSH3 y MSH6. Además, se sabe que interactúa con los siguientes mecanismos de reparación: reparación por escisión de nucleótidos (NER), resistencia a los enlaces cruzados entre cadenas de ADN y recombinación homóloga (HR) [13]

Papel en la apoptosis

Normalmente, las células poseen muchos puntos de control y mecanismos de reparación para fijar el ADN y recuperar la función adecuada antes de la mitosis. Sin embargo, cuando el daño del ADN es demasiado extenso para el mecanismo de reparación, las células pueden activar la apoptosis para desencadenar la muerte celular. Durante tal evento, Rad9 se sobreexpresa y se transloca a las mitocondrias. El motivo BH3, ubicado en el extremo N-terminal de la proteína, inhibe las proteínas Bcl-2 y Bcl-xL que producen la actividad antiapoptótica en las mitocondrias, promoviendo así la muerte celular. [14] Durante condiciones estresantes que dañan el ADN, la tirosina quinasa C-Abl activa el motivo BH3 al fosforilar Y38, la tirosina ubicada en el motivo BH3, que promueve la unión de rad-9 a Bcl-xL que induce la apoptosis. [15]

Papel en la tumorigénesis

Las mutaciones somáticas que un organismo acumula a lo largo de su vida, junto con las diversas sustancias químicas a las que está expuesto, dan lugar al cáncer. Dado el importante papel de Rad-9 en la inhibición del ciclo celular como parte del complejo 9-1-1 y sus interacciones con las proteínas responsables de la reparación del ADN, se puede inferir razonablemente que Rad-9 tiene muchas funciones supresoras de tumores, donde su pérdida de función conduce a la tumorogénesis. El aspecto supresor de tumores de Rad-9 también se puede ver en sus funciones cruciales en la activación de la apoptosis en el caso de un daño extenso del ADN. Dado su papel clave, las mutaciones impactantes de Rad-9 pueden dar lugar al cáncer. Sin embargo, la complejidad de las interacciones de la proteína es evidente, ya que la sobreexpresión de Rad-9 se ha relacionado con muchas formas de cáncer de pulmón y próstata. Además, varios estudios de investigación han descubierto que la proteína Rad-9 era necesaria para la supervivencia de las células tumorales. Debido a la alta tasa de mutación, los bloqueos de replicación y el estrés replicativo general, las células tumorales dependen en gran medida de los mecanismos de daño del ADN para mantenerse al día con las demandas de la tasa de división. Dados estos hallazgos recientes, Rad-9 ha sido descrita como una proteína de doble función con propiedades oncogénicas que son necesarias para el crecimiento de células tumorales específicas por un lado, y con propiedades supresoras de tumores que son necesarias para el control del crecimiento celular normal. Es necesario realizar investigaciones futuras sobre las propiedades oncogénicas de Rad-9 para revelar la complejidad total de esta proteína y su importancia para el sistema de control del ciclo celular. [16]

Papel en la meiosis

El complejo RAD9A- RAD1 - HUS1 (9A-1-1) se utiliza para facilitar la reparación de las roturas de doble cadena de ADN presentes durante la meiosis [17] En los meiocitos de mamíferos , los parálogos RAD9A y HUS1, RAD9B y HUS1B también se expresan y se predice que forman complejos alternativos 9-1-1. Estos complejos promueven la sinapsis de cromosomas homólogos , la reparación de roturas de doble cadena y la señalización ATR durante la meiosis. [17] ATR está involucrado en la detección de daños en el ADN y la activación del punto de control de daños en el ADN , lo que lleva a la detención del ciclo celular en eucariotas . En modelos de ratón knock out condicional, la pérdida de Rad9a en el testículo da como resultado la persistencia de roturas de doble cadena de ADN durante la profase meiótica, lo que conduce a un tamaño testicular más pequeño , un recuento de espermatozoides reducido y una fertilidad reducida . [17]

Historia

Weinert et al. descubrieron por primera vez que Rad9 es un gen que promueve la detención del ciclo celular G2 en respuesta al daño del ADN en Saccharomyces cerevisiae. [9] El grupo irradió células de levadura para inducir daño del ADN y probó muchos mutantes diferentes. Probaron 7 mutantes rad y todos los mutantes experimentaron una detención G2 de manera normal, excepto uno, el mutante rad9 . El mutante rad9 no experimentó una detención G2 y, en cambio, procedió a través del ciclo celular y muchas de las células murieron porque el ADN nunca se reparó. [9] A partir de esto, sospecharon que Rad9 es necesario para invocar la detención del ciclo celular G2. Para confirmarlo, probaron un mutante doble de rad9 con la cepa rad52 deficiente en reparación del ADN y descubrieron que la célula no se detenía en G2, lo que demuestra aún más que se necesita un gen Rad9 funcional para inducir la detención G2. Luego utilizaron MBC, un inhibidor de microtúbulos, para detener sintéticamente la célula en G2 con el fin de probar si el gen Rad9 era necesario para reparar también el ADN. Descubrieron que cuando el mutante rad9 se detenía en G2, se irradiaba para inducir daño al ADN y se dejaba detenido en G2 por MBC durante 4 horas, la célula era capaz de reparar el ADN y dividirse normalmente. [9] Este resultado sugirió que Rad9 no es necesario para reparar el ADN. Concluyeron que Rad9 es un gen importante que es crucial para detener la célula en G2 y asegura la fidelidad de la transmisión cromosómica, pero no es necesario para reparar el ADN.

Interacciones

Rad9 se activa mediante fosforilaciones múltiples por quinasas dependientes de ciclina y activa Rad53 a través de Mec1 corriente abajo. [18] También se ha demostrado que Mrc1 trabaja cooperativamente para reclutar Rad53 al ADN dañado. [19] Después del complejo 9-1-1, Rad9 es ampliamente fosforilado por Mec1, lo que puede desencadenar la autoasociación de más oligómeros de Rad9 en los cromosomas. Una fosforilación adicional genera sitios de unión para Rad53, que también es activado por Mec1 para perseguir su objetivo en el sistema de control del ciclo celular. Rad9 no realiza la reparación del ADN por sí mismo, es solo una proteína adaptadora que envía la señal. [10] También se ha demostrado que Rad9 interactúa con p53 e incluso puede imitar ciertas funciones de p53. [6]

Se ha demostrado que Rad9 puede unirse a la misma región promotora que p53 que transactiva p21, lo que detiene la progresión del ciclo celular al inhibir las ciclinas y las CDK. Además de transactivar p21, Rad9 también puede regular la transcripción del gen de reparación por escisión de bases NEIL al unirse a elementos de respuesta similares a p53 en el promotor del gen. [6]

Se ha demostrado que RAD9A interactúa con:

Estructura

La proteína Rad9 contiene una repetición en tándem carboxiterminal del motivo BRCT (terminal carboxilo BRCA1), que se encuentra en muchas proteínas implicadas en la reparación de daños en el ADN. [33] Este motivo es necesario para que Rad9 funcione. Cuando se eliminó el motivo BRCT, la supervivencia celular disminuyó gravemente en comparación con Rad9 de tipo salvaje. Rad9 normalmente está hiperfosforilado después de un daño en el ADN. [34] y los mutantes rad9 sin el motivo BRCT no mostraron fosforilación, por lo que es posible que los sitios de fosforilación se encuentren en este dominio. El mismo mutante tampoco pudo fosforilar Rad53 corriente abajo. [34] 

La estructura de la proteína es compleja, ya que es el sitio de dominios funcionales e interacciones proteicas. En general, la proteína está compuesta por 391 aminoácidos y se puede dividir en 2 subsecciones: el extremo N y el extremo C. El extremo N tiene 2 dominios similares al antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) que sirven como sitios de unión importantes para Rad-1 y Hus-1 para formular el complejo 9-1-1. También ubicado en el extremo N, el motivo BH3 es crucial para la unión a las proteínas de la familia Bcl-2 en las mitocondrias para inducir la apoptosis. Finalmente, la actividad de exonucleasa 3-5' es vital para la reparación del ADN. Mientras tanto, el extremo C tiene un sitio rico en prolina, una señal de localización nuclear (NLS) y una cola. Todas estas regiones sirven como sitios de unión importantes para diferentes componentes de la respuesta al daño del ADN, especialmente el NLS, que tiene sitios de fosforilación de serina y treonina. [13]

Referencias

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Lectura adicional

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