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isoforma

Las proteínas A, B y C son isoformas codificadas a partir del mismo gen mediante empalme alternativo . En genética , una isoforma es un miembro de un conjunto de productos simil...

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Las proteínas A, B y C son isoformas codificadas a partir del mismo gen mediante empalme alternativo .

En genética , una isoforma es un miembro de un conjunto de productos similares que se originan del mismo gen ; dicho conjunto puede consistir en ARNm o sus proteínas resultantes . Las isoformas mejor estudiadas son las isoformas proteicas , o " variantes proteicas ", que resultan de diferencias en las secuencias de ADN codificantes (CDS) de sus ARNm precursores. [ 1 ] Si bien muchas desempeñan funciones biológicas iguales o similares, algunas isoformas proteicas tienen funciones únicas. Un conjunto de isoformas proteicas puede formarse a partir de empalmes alternativos , uso variable de promotores / sitios de inicio de la transcripción (TSS) u otras modificaciones postranscripcionales de un solo gen; las modificaciones postraduccionales generalmente no se consideran. (Para ello, véase Proteoformas ). Mediante mecanismos de empalme de ARN , el ARNm tiene la capacidad de seleccionar diferentes segmentos codificantes de proteínas ( exones ) de un gen, o incluso diferentes partes de exones del ARN para formar diferentes secuencias de ARNm. Cada secuencia única produce una forma específica de proteína.

El descubrimiento de isoformas podría explicar la discrepancia entre el pequeño número de regiones codificantes de proteínas de los genes revelados por el Proyecto Genoma Humano y la gran diversidad de proteínas observada en un organismo: diferentes proteínas codificadas por el mismo gen podrían aumentar la diversidad del proteoma . [ 1 ] Las isoformas a nivel proteico pueden manifestarse en la eliminación de dominios completos o bucles más cortos, generalmente ubicados en la superficie de la proteína. [ 2 ]

Las isoformas a nivel de ARN se caracterizan fácilmente mediante estudios de transcripción de ADNc y RNA-Seq . Muchos genes humanos poseen isoformas de empalme alternativo confirmadas . Se estima que se pueden identificar aproximadamente 100 000 etiquetas de secuencia expresada ( EST ) en humanos. [ 1 ] Las isoformas que presentan cambios en el CDS han sido las más exhaustivamente caracterizadas porque suelen dar lugar a proteínas con diferentes propiedades funcionales. [ 3 ] Las isoformas de ARN pueden diferir no solo en el CDS (lo que da lugar a las conocidas diferencias en las proteínas resultantes), sino también en sus regiones no traducidas (UTR), que regulan los niveles del transcrito primario de diversas maneras: estabilidad, plegamiento y recambio del transcrito, así como eficiencia de la traducción. Las UTR suelen ser el objetivo de los miRNA , que normalmente regulan negativamente la expresión del transcrito al desencadenar la degradación o detener la traducción. Como resultado, la UTR puede determinar la cantidad de un transcrito que se traduce. [ 4 ]

En un uso obsoleto, el término isoformas también se utiliza como sinónimo vago de parálogos , productos de diferentes genes del mismo organismo que están relacionados por una antigua duplicación genética . Por ejemplo, PRKAA1 y PRKAA2 son parálogos, pero muchas fuentes simplemente se refieren a ellos como "isoformas". [ 5 ]

Definición

Un solo gen tiene la capacidad de producir múltiples ARN (y por lo tanto proteínas) que difieren tanto en estructura como en composición; [ 6 ] [ 7 ] este proceso está regulado por el empalme alternativo del ARNm, aunque no está claro hasta qué punto dicho proceso afecta la diversidad del proteoma humano, ya que la abundancia de isoformas de transcritos de ARNm no necesariamente se correlaciona con la abundancia de isoformas de proteínas. [ 8 ] Las comparaciones de estructuras proteicas tridimensionales pueden usarse para ayudar a determinar qué isoformas, si las hay, representan productos proteicos funcionales, y la estructura de la mayoría de las isoformas en el proteoma humano ha sido predicha por AlphaFold y publicada públicamente en isoform.io . [ 9 ] La especificidad de las isoformas traducidas se deriva de la estructura/función de la proteína, así como del tipo de célula y la etapa de desarrollo durante la cual se producen. [ 6 ] [ 7 ] Determinar la especificidad se vuelve más complicado cuando una proteína tiene múltiples subunidades y cada subunidad tiene múltiples isoformas.

Mecanismo

Los mecanismos principales que producen isoformas de proteínas son el empalme alternativo y el uso variable de promotores, aunque las modificaciones debidas a cambios genéticos, como mutaciones y polimorfismos, a veces también se consideran isoformas distintas. [ 10 ]

Empalme alternativo

Diferentes mecanismos de empalme de ARN

El empalme alternativo es el principal proceso de modificación postranscripcional que produce isoformas de ARNm y es un importante mecanismo molecular que puede contribuir a la diversidad proteica. [ 7 ] El espliceosoma , una gran ribonucleoproteína , es la máquina molecular dentro del núcleo responsable de la escisión y ligación del ARN , eliminando segmentos no codificantes de proteínas ( intrones ). [ 11 ]

Debido a que el empalme es un proceso que ocurre entre la transcripción y la traducción , sus efectos primarios se han estudiado principalmente mediante técnicas genómicas ; por ejemplo, se han utilizado análisis de microarrays y secuenciación de ARN para identificar transcritos empalmados alternativamente y medir su abundancia. [ 10 ] La abundancia de transcritos se usa a menudo como un indicador de la abundancia de isoformas de proteínas, aunque los experimentos de proteómica que utilizan electroforesis en gel y espectrometría de masas han demostrado que la correlación entre el recuento de transcritos y proteínas suele ser baja, y que una isoforma de proteína suele ser dominante. [ 12 ] Un estudio de 2015 afirma que la causa de esta discrepancia probablemente ocurre después de la traducción, aunque el mecanismo es esencialmente desconocido. [ 13 ] En consecuencia, aunque el empalme alternativo se ha implicado como un vínculo importante entre la variación y la enfermedad, no hay evidencia concluyente de que actúe principalmente produciendo nuevas isoformas de proteínas. [ 12 ]

El empalme alternativo generalmente describe un proceso estrictamente regulado en el que la maquinaria de empalme genera intencionadamente transcripciones alternativas. Sin embargo, dichas transcripciones también se producen por errores de empalme en un proceso denominado "empalme ruidoso" y también pueden traducirse en isoformas proteicas. Aunque se cree que aproximadamente el 95 % de los genes multiexónicos se empalman alternativamente, un estudio sobre el empalme ruidoso observó que la mayoría de las diferentes transcripciones de baja abundancia son ruido, y predice que la mayoría de las transcripciones alternativas y las isoformas proteicas presentes en una célula no son funcionalmente relevantes. [ 14 ]

Uso del apuntador

Otros pasos reguladores transcripcionales y postranscripcionales también pueden producir diferentes isoformas de proteínas. [ 15 ] El uso variable de promotores ocurre cuando la maquinaria transcripcional de una célula ( ARN polimerasa , factores de transcripción y otras enzimas ) comienza la transcripción en diferentes promotores (la región de ADN cercana a un gen que sirve como sitio de unión inicial), lo que da como resultado transcritos e isoformas de proteínas ligeramente modificados.

Los elementos cis-reguladores en el promotor contienen secuencias reconocidas por factores de transcripción y la maquinaria de transcripción basal. Por lo tanto, la ubicación del TSS es importante para comprender la biogénesis de isoformas específicas. La idea de que diferentes socios de unión confieren diferentes propiedades funcionales ha sido ampliamente estudiada en la regulación génica específica de tejidos. [ 16 ] Por ejemplo, el mismo factor de transcripción (FT) puede dirigir la expresión génica en diferentes tejidos simplemente uniéndose a diferentes TSS en cada tejido. [ 17 ]

Características

Generalmente, una isoforma de proteína se etiqueta como la secuencia canónica basándose en criterios como su prevalencia y similitud con secuencias ortólogas —o funcionalmente análogas— en otras especies. [ 18 ] El ARNm correspondiente puede etiquetarse como el "transcrito canónico". [ 19 ]

Se asume que las isoformas tienen propiedades funcionales similares, ya que la mayoría tienen secuencias similares y comparten algunos o la mayoría de los exones con la secuencia canónica. Sin embargo, algunas isoformas muestran una divergencia mucho mayor (por ejemplo, a través del trans-splicing ) y pueden compartir pocos o ningún exón con la secuencia canónica. Además, pueden tener diferentes efectos biológicos; por ejemplo, en un caso extremo, la función de una isoforma puede promover la supervivencia celular, mientras que otra promueve la muerte celular, o pueden tener funciones básicas similares pero diferir en su localización subcelular. [ 20 ] Sin embargo, un estudio de 2016 caracterizó funcionalmente todas las isoformas de 1492 genes y determinó que la mayoría de las isoformas se comportan como "aloformas funcionales". Los autores llegaron a la conclusión de que las isoformas se comportan como proteínas distintas después de observar que la función de la mayoría de las isoformas no se superponía. [ 21 ] Debido a que el estudio se realizó en células in vitro , se desconoce si las isoformas en el proteoma humano expresado comparten estas características. Además, debido a que la función de cada isoforma generalmente debe determinarse por separado, la mayoría de las isoformas identificadas y predichas aún tienen funciones desconocidas.

Tipos

Las isoformas se pueden clasificar según la naturaleza de sus diferencias en isoformas estructurales e isoformas de secuencia. Las isoformas estructurales surgen de eventos de empalme alternativo que dan como resultado composiciones de exones diferentes , incluyendo la omisión/inclusión de exones, sitios de empalme alternativos 5' o 3' y retención de intrones. Estos mecanismos producen transcritos y proteínas con arquitecturas de dominio distintas , por ejemplo, la inclusión o exclusión de dominios funcionales completos, o el uso de sitios donadores/aceptores alternativos que agregan o eliminan secuencias parciales de exones. En contraste, las isoformas de secuencia suelen resultar de variaciones de un solo nucleótido, inserciones, deleciones o modificaciones postraduccionales que alteran la secuencia de aminoácidos sin cambiar la estructura general del exón [ 22 ] .

El empalme alternativo es el principal proceso de modificación postranscripcional que produce isoformas de ARNm , las cuales pueden dar lugar a diferentes funciones, actividades o patrones de expresión [ 23 ] . Esta distinción es funcionalmente importante: las isoformas estructurales suelen presentar propiedades muy diferentes debido a la presencia o ausencia de dominios proteicos completos, mientras que las isoformas de secuencia pueden mostrar variaciones funcionales más sutiles. Ambos mecanismos contribuyen significativamente a la diversidad del proteoma, siendo la variación estructural mediante empalme alternativo particularmente frecuente en eucariotas superiores , donde afecta a la mayoría de los genes multiexónicos.

Glicoforma

Una glicoforma es una isoforma de una proteína que difiere únicamente en el número o tipo de glicano unido . Las glicoproteínas suelen constar de varias glicoformas diferentes, con alteraciones en el sacárido u oligosacárido unido . Estas modificaciones pueden resultar de diferencias en la biosíntesis durante el proceso de glicosilación , o debido a la acción de glucosidasas o glucosiltransferasas . Las glicoformas pueden detectarse mediante análisis químico detallado de glicoformas separadas, pero se detectan más fácilmente mediante reacción diferencial con lectinas , como en la cromatografía de afinidad de lectinas y la electroforesis de afinidad de lectinas . Ejemplos típicos de glicoproteínas que constan de glicoformas son las proteínas sanguíneas como la orosomucoide , la antitripsina y la haptoglobina . Una variación de glicoforma inusual se observa en la molécula de adhesión celular neuronal, NCAM, que involucra ácidos polisialicos, PSA .

Ejemplos

ATF3

El factor de transcripción activador 3 ( Atf3 ) es un RAG conocido con numerosos promotores. La expresión de Atf3 aumenta después de una lesión nerviosa y la sobreexpresión de una forma constitutivamente activa de Atf3 aumenta la tasa de regeneración del nervio periférico. [ 24 ] Hasta ahora se han identificado cuatro isoformas de Atf3 en los ganglios de la raíz dorsal (DRG). Estas cuatro isoformas difieren en el TSS, y una difiere en el CDS. Sin embargo, no está claro qué promotores se utilizan en las neuronas regeneradoras de los DRG. [ 25 ]

PTEN

La fosfatasa y homólogo de tensina ( Pten ) se identificó originalmente como un gen supresor de tumores. [ 26 ] Estudios recientes encontraron que Pten también suprime la regeneración axonal en células ganglionares de la retina , tracto corticoespinal y neuronas DRG. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Hasta ahora se han identificado y analizado 3 isoformas de Pten (Pten, PtenJ1 y PtenJ2). PtenJ1 es idéntica en secuencia a la isoforma convencional de Pten excepto por una diferencia en TSS y un pequeño cambio en el CDS. PtenJ2 tiene un CDS truncado, un sitio de inicio de transcripción alternativo y una región 3' UTR más larga en comparación con la isoforma convencional de Pten expresada dentro de las neuronas. El CDS truncado codifica una proteína que carece de un dominio de fosfato. Además, la sobreexpresión de PtenJ2 y Pten en neuronas corticales primarias no influye en la regeneración axonal. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que Pten J2 funciona como un ARN regulador para inhibir la actividad de Pten. [ 25 ]

Estudios adicionales

Recientemente se han logrado algunos avances en la caracterización de isoformas conocidas de genes asociados a la regeneración (RAGs) mediante RNA-Seq, lo cual es importante para comprender la diversidad de isoformas en el SNC. [ 30 ] [ 31 ]

Véase también

Referencias

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  • isoformas de proteínas de entrada MeSH
  • Definiciones Isoforma
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