Haptoglobin

La haptoglobina (abreviada como Hp ) es la proteína que en los humanos está codificada por el gen HP . ^{[ 5 ] [ 6 ]} En el plasma sanguíneo , la haptoglobina se une con alta afinidad a la hemoglobina libre ^{[ 7 ]} liberada de los eritrocitos , e inhibe así su actividad oxidativa dañina . Comparada con la Hp, la hemopexina se une al hemo libre . ^{[ 8 ]} El complejo haptoglobina-hemoglobina será eliminado posteriormente por el sistema reticuloendotelial (principalmente el bazo ).

En el ámbito clínico, la prueba de haptoglobina se utiliza para detectar y monitorizar la anemia hemolítica intravascular . En la hemólisis intravascular , la hemoglobina libre se libera a la circulación y, por lo tanto, la haptoglobina se une a ella. Esto provoca una disminución de los niveles de haptoglobina.

La proteína fue descubierta como una "sustancia plasmática" en 1938 por los bioquímicos franceses Max-Fernand Jayle y Michel Polonovski. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

La hemoglobina liberada al plasma sanguíneo por glóbulos rojos dañados tiene efectos nocivos. El gen HP codifica una preproproteína que se procesa para generar cadenas alfa y beta, las cuales se combinan posteriormente como un tetrámero para producir haptoglobina. La haptoglobina se une a la hemoglobina plasmática libre , lo que permite que las enzimas degradativas accedan a ella, al tiempo que previene la pérdida de hierro a través de los riñones y los protege del daño causado por la hemoglobina. ^{[ 11 ]}

El receptor celular diana de Hp es el receptor depurador de monocitos/macrófagos, CD163 . ^{[ 7 ]} Tras la unión de Hb-Hp a CD163, la internalización celular del complejo conduce al metabolismo de la globina y el hemo, seguido de cambios adaptativos en las vías del metabolismo antioxidante y del hierro, y la polarización del fenotipo de los macrófagos. ^{[ 7 ]}

La Hp tiene funciones inmunomoduladoras independientes de la hemoglobina. Atenúa la expresión de citocinas inducida por lipopolisacáridos . ^{[ 12 ]} Los lipopolisacáridos se unen directamente a la Hp, lo que, debido a la alta abundancia de Hp en el suero, resulta en su amortiguación y protección frente al receptor tipo Toll 4. Funcionalmente, esto resulta en una activación retardada de la vía NF-κB . ^{[ 13 ]}

La haptoglobina es producida principalmente por células hepáticas , pero también por otros tejidos como la piel , los pulmones y los riñones . Además, el gen de la haptoglobina se expresa en el tejido adiposo de ratones y humanos . ^{[ 14 ]}

También se ha demostrado que la haptoglobina se expresa en el tejido adiposo del ganado vacuno. ^{[ 15 ]}

La haptoglobina, en su forma más simple, consta de dos cadenas alfa y dos beta, unidas por puentes disulfuro . Estas cadenas se originan a partir de una proteína precursora común, que se escinde proteolíticamente durante la síntesis de proteínas.

La Hp existe en dos formas alélicas en la población humana, denominadas Hp1 y Hp2 , esta última surgida por la duplicación parcial del gen Hp1 . Por lo tanto, en los humanos se encuentran tres genotipos de Hp: Hp1-1, Hp2-1 y Hp2-2. Se ha demostrado que la Hp de diferentes genotipos se une a la hemoglobina con diferentes afinidades, siendo Hp2-2 el de menor afinidad. El alelo 2 codifica dos dominios de multimerización. Esto da como resultado la formación de oligómeros en los portadores del alelo 2. ^{[ 5 ]} La frecuencia del alelo corto varía entre el 7% y el 70% dependiendo del origen racial. ^{[ 16 ]} No está claro qué ventaja evolutiva confiere el alelo más largo; sorprendentemente, una duplicación parcial similar surgió de forma independiente mucho antes en un precursor de los rumiantes . Los rumiantes expresan exclusivamente haptoglobina oligomérica. ^{[ 17 ]}

Se ha detectado Hp en todos los mamíferos estudiados hasta la fecha, en algunas aves, como el cormorán y el avestruz , y también, en su forma más simple, en peces óseos , como el pez cebra . Hp está ausente en al menos algunos anfibios ( Xenopus ) y aves neognatas (pollo y ganso).

Las mutaciones en este gen o sus regiones reguladoras causan ahaptoglobinemia o hipohaptoglobinemia . Este gen también se ha relacionado con la nefropatía diabética , ^{[ 18 ]} la incidencia de enfermedad de las arterias coronarias en la diabetes tipo 1, ^{[ 19 ]} la enfermedad de Crohn , ^{[ 20 ]} el comportamiento de la enfermedad inflamatoria, la colangitis esclerosante primaria , la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson idiopática , ^{[ 21 ]} la gravedad del malestar post-esfuerzo en la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica , ^{[ 22 ] [ 23 ]} y una incidencia reducida de malaria por Plasmodium falciparum . ^{[ 24 ]}

Dado que el sistema reticuloendotelial eliminará el complejo haptoglobina-hemoglobina del cuerpo, ^{[ 8 ]} los niveles de haptoglobina disminuirán en caso de hemólisis intravascular o hemólisis extravascular grave . En el proceso de unión a la hemoglobina libre , la haptoglobina secuestra el hierro dentro de la hemoglobina, impidiendo que las bacterias que utilizan hierro se beneficien de la hemólisis. Se postula que, debido a esto, la haptoglobina ha evolucionado como una proteína de fase aguda . La HP tiene una influencia protectora sobre el riñón hemolítico. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

Los distintos fenotipos de haptoglobina difieren en sus propiedades antioxidantes , de eliminación de radicales libres ^{[ 27 ]} e inmunomoduladoras . Este aspecto de la haptoglobina puede adquirir importancia en condiciones de inmunosupresión (como la cirrosis hepática ) y los diversos fenotipos pueden dar lugar a diferentes niveles de susceptibilidad a las infecciones bacterianas. ^{[ 28 ]}

Algunos estudios asocian ciertos fenotipos de haptoglobina con el riesgo de desarrollar hipertensión en la diabetes ^{[ 29 ]} y la esquizofrenia . ^{[ 30 ]}

• Hemopexina
• Proteína relacionada con la haptoglobina

• Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

• Haptoglobinas en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P00738 (Haptoglobina) en el PDBe-KB .