Daltonismo rojo-verde congénito

La visión cromática normal es tricromática . Esto se refiere a un sistema visual con tres clases distintas de conos y, por lo tanto, una gama tridimensional . La visión cromática dicromática solo tiene dos clases distintas de conos y, por lo tanto, una gama bidimensional. En la dicromacia rojo-verde, se pierde la dimensión que representa el canal oponente rojo-verde. La tricromacia anómala también es tricromática, pero la sensibilidad espectral de al menos una de las células cono está alterada, lo que da lugar a una gama de diferente tamaño o forma. En el caso del daltonismo rojo-verde congénito, el rango dinámico de la dimensión rojo-verde se reduce en comparación con la visión cromática normal.

La dimensionalidad del defecto está relacionada con la fuerza/gravedad, pero suele ser mucho más fácil clínicamente definir la gravedad empíricamente como leve, moderada y fuerte (o grave). La tricromacia anómala puede variar en gravedad desde indistinguible de la visión cromática normal (leve) hasta indistinguible de la dicromacia (fuerte). Por lo tanto, el diagnóstico diferencial entre tricromacia anómala y dicromacia es difícil. ^{[ 2 ]} Un ejemplo de diagnóstico clínico sería deutan fuerte , que podría corresponder tanto a deuteranomalía como a deuteranopia.

Los dos tipos de daltonismo rojo-verde congénito, según el cono afectado, son:

• Protan : (2% de los varones): carecen de L-opsinas o poseen L-opsinas anómalas para las células cono sensibles a longitudes de onda largas.
• Deutan : (6% de los varones): carecen de opsinas M anómalas o las poseen en las células cono sensibles a longitudes de onda medias.

Aunque a menudo se las denomina ceguera al rojo y ceguera al verde, respectivamente, las variedades protan y deutan presentan fenotipos (visión del color) muy similares, especialmente en comparación con la ceguera al color tritan. Esta condición no se denomina ceguera al rojo-verde porque el rojo y el verde sean colores indicativos de confusión, ni porque los conos "rojos" y "verdes" estén afectados, sino porque el canal del proceso oponente rojo-verde está afectado. En la dicromacia, este canal se desactiva por igual independientemente de qué cono (LWS o MWS) falte. En la tricromacia anómala, este canal se ve afectado por igual independientemente de qué cono se mueva efectivamente hacia el otro.

La diferencia más marcada es el efecto escoeritroide, donde los protanes perciben los rojos como más tenues. Por eso, los protanes suelen confundir el rojo con el negro, mientras que los deutans no. La función de eficiencia luminosa de los protanes es más estrecha en longitudes de onda largas, lo que provoca que los rojos se vean más oscuros. Esto se debe a que los conos rojos (que normalmente cubren el lado rojo del espectro) se desplazan hacia longitudes de onda más cortas o simplemente no existen.

Es difícil diferenciar ambas afecciones con pruebas de visión cromática , pero la prueba más fiable se realiza con un anomaloscopio . Este dispositivo mide la proporción de luz roja y verde que debe mezclarse para igualar perceptualmente una referencia amarilla. Las personas con protanosis añaden más rojo que las personas con visión normal, y las personas con deutans añaden más verde.

El mecanismo del daltonismo rojo-verde congénito se relaciona con la funcionalidad de las células cono , específicamente con la expresión de las fotopsinas , los fotopigmentos que "capturan" fotones y, por lo tanto, convierten la luz en señales químicas. Un ser humano típico tiene tres fotopsinas distintas: opsinas S, M y L, expresadas por genes distintos, respectivamente OPN1SW , OPN1MW u OPN1LW . OPN1MW y OPN1LW se encuentran en un grupo de genes (junto con un gen de la región de control del locus ) en la posición Xq28, en el extremo del brazo q del cromosoma X en una disposición en tándem . ^{[ 4 ]} OPN1SW no está relacionado con la afección y se encuentra en un cromosoma diferente. Los genes del grupo se resumen en la siguiente tabla:

A diferencia de un evento de duplicación de hace 30-40 millones de años, ^{[ 7 ]} las dos opsinas son altamente homólogas (muy similares), con solo 19 sitios dimórficos (aminoácidos que difieren), ^{[ 8 ]} y por lo tanto son 96% similares. ^{[ 9 ]} En comparación, cualquiera de estos genes de opsina es solo 40% homólogo a OPN1SW (que codifica la fotopsina SWS y se encuentra en el cromosoma 7 ) o "RHO" (que codifica la rodopsina y se encuentra en el cromosoma 3 ). ^{[ 9 ]}

Aunque los dos genes comparten 19 sitios dimórficos (aminoácidos que difieren), solo 7 de ellos dan lugar a una diferencia funcional entre los genes, es decir, ajustan la sensibilidad espectral de la opsina . ^{[ 8 ]} Estos 7 sitios funcionalmente dimórficos ajustarán la opsina a una longitud de onda más alta ( desplazamiento al rojo ) o más baja ( desplazamiento al azul ). El alelo típico (más común) del gen OPN1MW está desplazado al azul en cada uno de estos sitios dimórficos. Del mismo modo, el alelo típico del gen OPN1LW está desplazado al rojo en cada uno de estos sitios dimórficos. En otras palabras, los alelos más comunes de cada gen que contribuyen a la visión normal del color están lo más separados posible en el espectro (unos 30  nm) sin nuevas mutaciones puntuales .

Durante la meiosis, puede ocurrir la recombinación homóloga entre cromosomas del mismo tipo, donde intercambian una porción de sus genes. Las porciones intercambiadas suelen ser equivalentes (tienen los mismos genes) y este proceso se denomina recombinación homóloga igual . ^{[ 6 ]} La recombinación homóloga desigual ocurre cuando las porciones intercambiadas de los cromosomas no son iguales, es decir, no se rompen en el mismo lugar. Esta recombinación ocurre con frecuencia en este locus porque los genes OPN1LW y OPN1MW son adyacentes y tienen un 96 % de similitud.

Cuando se produce una recombinación desigual con rupturas entre los genes (representadas por líneas azules), un gen puede ser esencialmente eliminado de uno de los cromosomas. Esta eliminación génica da lugar a protanopia o deuteranopia (dicromacia rojo-verde congénita).

Cuando se produce una recombinación desigual con rupturas en medio de un gen (por ejemplo, entre exones ), se pueden crear genes quiméricos que contienen porciones de cada uno de los genes OPN1LW/OPN1MW.

Un gen quimérico contiene exones provenientes de los alelos típicos de los genes OPN1MW y OPN1LW. Debido a la similitud entre estos genes, estas quimeras son siempre funcionales, pero experimentan una sintonización espectral, es decir, un cambio en la sensibilidad espectral. La sensibilidad espectral de una quimera se sitúa entre los picos de los alelos típicos (530-560  nm). Estos alelos quiméricos se indican con un asterisco, ya sea M* o L*. La denominación de un gen quimérico como M* o L* no se basa en su proximidad espectral al alelo típico M o L, sino en su opuesto al del otro gen expresado. Esto significa que un mismo gen quimérico podría denominarse M* o L* dependiendo de los demás genes presentes en el clúster. Un individuo con protanomalía tendrá opsinas M y L*, mientras que un individuo con deuteranomalía tendrá opsinas L y M*.

La siguiente tabla incluye los 7 sitios dimórficos que contribuyen a la sintonización espectral, incluyendo su exón y el desplazamiento espectral entre los exones típicos OPN1MW y OPN1LW (en su conjunto): ^{[ 6 ]}

Las duplicaciones genéticas son un resultado de la recombinación homóloga desigual. Tanto el gen OPN1LW como el OPN1MW pueden duplicarse, aunque es mucho más común que ocurra lo segundo. Solo el 5% de los cromosomas X contienen múltiples genes OPN1LW, mientras que el 55% contienen múltiples genes OPN1MW, a veces hasta cuatro. ^{[ 7 ]} A los genes duplicados se les suele llamar con sufijos numéricos; por ejemplo, el gen OPN1MW en la segunda posición se denomina OPN1MW2 . Los genes duplicados siempre están en secuencia y pueden constar de diferentes alelos, pero solo se expresa el primer gen de la serie duplicada.

Si bien la monocromatismo de conos azules presenta síntomas mucho más intensos que el daltonismo rojo-verde congénito (incluido el daltonismo total), sigue un mecanismo muy similar. En la mayoría de los casos, primero debe producirse una combinación homóloga desigual para generar un genotipo con un único gen de opsina L/M. Posteriormente, dicho gen debe sufrir una mutación sin sentido para desactivarse por completo.

Dado que los genes de opsina afectados ( OPN1LW y OPN1MW ) se encuentran en el  cromosoma X, están ligados al sexo y, por lo tanto, afectan de manera desproporcionada a hombres y mujeres. Debido a que los alelos del daltonismo son recesivos, el daltonismo sigue una herencia recesiva ligada al cromosoma X. Los hombres tienen un solo  cromosoma X ( cariotipo XY ) y las mujeres tienen dos (cariotipo XX). Como el hombre solo tiene un alelo de cada gen, si este falta o es quimérico, el hombre será daltónico. Como la mujer tiene dos alelos de cada gen (uno en cada cromosoma), si solo un alelo está mutado, los alelos normales dominantes "anularán" al alelo recesivo mutado y la mujer tendrá visión cromática normal. Sin embargo, si la mujer tiene dos alelos mutados, seguirá siendo daltónica. Por eso existe una prevalencia desproporcionada de daltonismo, con aproximadamente un 8% de los hombres que presentan daltonismo y aproximadamente un 0,5% de las mujeres (0,08² = 0,0064 = 0,64%).

Algunas conclusiones que se pueden extraer de la tabla son:

• Un hombre no puede heredar el daltonismo de su padre.
• Una mujer daltónica debe tener un padre daltónico.
• Para ser daltónica, una mujer debe heredar los alelos del daltonismo de ambos padres.
• Las hembras daltónicas solo pueden tener hijos varones daltónicos.
• Dado que las mujeres portadoras suelen tener un padre daltónico, los hombres daltónicos a menudo tendrán un abuelo materno (o bisabuelo) daltónico. De esta manera, se suele decir que el daltonismo «salta una generación».

El cuadro de Punnett y esta sección parten de la base de que cada cromosoma tiene un solo gen afectado. También parten de la base de que las mujeres con dos cromosomas afectados se ven afectadas de la misma manera.

La tabla de la derecha muestra las posibles combinaciones de alelos y cromosomas, y cómo se manifiestan sus interacciones en un individuo. El fenotipo exacto de algunas combinaciones depende de si el gen afectado representa un alelo anómalo o está ausente. Por ejemplo, un varón X _M*L* Y puede presentar monocromatismo de conos azules si ambos genes están ausentes o no son funcionales, o una visión cromática casi normal si ambos genes son anómalos.

• Y  : cromosoma exclusivo de los varones (sin efecto sobre el daltonismo)
• X  :  El cromosoma X tendrá dos subíndices que indican los alelos presentes:
  • M  : alelo normal de opsina M
  • L  : alelo normal de opsina L
  • M*: alelo quimérico (o ausente) de opsina M
  • L*: alelo quimérico (o ausente) de opsina L

Las hembras heterocigotas para la tricromacia anómala (es decir, portadoras ) pueden ser tetracromáticas . ^{[ 6 ]} Estas hembras tienen dos alelos para el gen OPN1MW o OPN1LW y, por lo tanto, expresan tanto las opsinas normales como las anómalas. Debido a que un cromosoma X se inactiva aleatoriamente en cada célula fotorreceptora durante el desarrollo de una hembra, esas opsinas normales y anómalas se segregarán en sus propias células cono, y debido a que estas células tienen diferente sensibilidad espectral , pueden funcionar como diferentes clases de conos. Esta hembra teórica tendría, por lo tanto, conos con sensibilidades máximas a 420  nm (cono S), 530  nm (cono M), 560  nm (cono L) y el cuarto cono (anómalo) entre 530  nm y 560  nm (ya sea cono M* o L*). ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

Si una mujer es heterocigota para protanomalía y deuteranomalía, podría ser pentacromática . El grado en que las mujeres portadoras de protanomalía o deuteranomalía son tetracromáticas y requieren una mezcla de cuatro luces espectrales para igualar una luz arbitraria es muy variable. Jameson et al. ^{[ 14 ]} han demostrado que con el equipo adecuado y suficientemente sensible se puede demostrar que cualquier mujer portadora de daltonismo rojo-verde (es decir, protanomalía heterocigota o deuteranomalía heterocigota) es tetracromática en mayor o menor grado.

Dado que la incidencia de tricromacia anómala en varones es de aproximadamente el 6%, lo que debería ser igual a la incidencia de alelos anómalos de opsina M o L, se deduce que la prevalencia de mujeres portadoras no afectadas de daltonismo (y por lo tanto de posibles tetracrómatas) es del 11,3% (es decir, 94% × 6% × 2), según el principio de Hardy-Weinberg . ^{[ 15 ]} Se ha informado ampliamente que una de estas mujeres es una tetracrómata verdadera o funcional, ya que puede discriminar colores que la mayoría de las demás personas no pueden. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

El diagnóstico de daltonismo rojo-verde congénito se suele inferir mediante pruebas psicofísicas . Estas pruebas de visión cromática detectan el fenotipo de la visión del color, y no el genotipo del sujeto, por lo que no permiten diferenciar el daltonismo rojo-verde adquirido del congénito. Sin embargo, la visión del color y el genotipo están altamente correlacionados, especialmente cuando se descarta el daltonismo adquirido. ^{[ 16 ]} La prueba de Ishihara es la más utilizada para detectar deficiencias en la visión del rojo-verde y la más reconocida por el público. ^{[ 17 ]}

Cuando no se desea realizar pruebas psicofísicas, se puede utilizar un electrorretinograma (ERG). Un ERG mide la respuesta eléctrica de la retina en función de la longitud de onda de la luz. Debido a la forma de la sensibilidad espectral de las células cono , las longitudes de onda pico de la sensibilidad de los conos se pueden inferir a partir de un ERG. Las longitudes de onda pico están altamente correlacionadas con el genotipo. ^{[ 16 ]}

El genotipo se puede evaluar directamente mediante la secuenciación de los genes OPN1MW y OPN1LW . La correlación entre genotipo y fenotipo (visión del color) es bien conocida, por lo que las pruebas genéticas pueden ser un complemento útil a las pruebas psicofísicas de visión del color, que pueden proporcionar información incompleta. ^{[ 18 ]}