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Polimicrogiria

La polimicrogiria ( PMG ) es una afección que afecta el desarrollo del cerebro humano al producirse múltiples circunvoluciones pequeñas ( microgirias ), lo que genera un plegami...

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La polimicrogiria ( PMG ) es una afección que afecta el desarrollo del cerebro humano al producirse múltiples circunvoluciones pequeñas ( microgirias ), lo que genera un plegamiento excesivo del cerebro y, como consecuencia, una corteza anormalmente gruesa . Esta anomalía puede afectar a una o varias regiones del cerebro.

Aún no se ha determinado el momento de aparición; sin embargo, se ha observado que ocurre antes del nacimiento, ya sea en las primeras o en las últimas etapas del desarrollo cerebral. Las primeras etapas incluyen una alteración en la proliferación y migración de los neuroblastos , mientras que las etapas posteriores muestran un desarrollo postmigratorio desordenado.

Los síntomas varían según la parte del cerebro afectada. No existe un tratamiento específico para curar esta afección, pero hay medicamentos que pueden controlar síntomas como convulsiones , retraso en el desarrollo o debilidad muscular, entre otros efectos.

Síndromes

En las últimas décadas se han producido avances tecnológicos significativos que han permitido realizar estudios más exhaustivos sobre síndromes derivados de afecciones como la polimicrogiria. La investigación, las técnicas de imagen y el análisis han demostrado que la distribución de la polimicrogiria no siempre es aleatoria, lo que ha revelado la existencia de diferentes tipos. A continuación, en la sección titulada " Presentación clínica ", se presenta un resumen de las manifestaciones clínicas de cada síndrome.

Los principales patrones de polimicrogiria son: perisilviana (61%), generalizada (13%), frontal (5%) y parieto-occipital parasagital (3%) y el 11% se asocia con heterotopia de la sustancia gris ( la sustancia gris se localiza en la sustancia blanca en lugar de su ubicación habitual en la corteza cerebral ). [ 1 ]

Polimicrogiria frontal bilateral (BFP)

La BFP parece ser una polimicrogiria simétrica que se extiende anteriormente desde los polos frontales hasta la circunvolución precentral posterior e inferiormente hasta el opérculo frontal . Los pacientes que presentaban una distribución de polimicrogiria similar también experimentaban síntomas similares, como retraso en el desarrollo motor y del lenguaje, hemiparesia o cuadriparesia espástica y formas de discapacidad intelectual leve .

Polimicrogiria frontoparietal bilateral (BFPP)

La BFPP fue una de las primeras formas de polimicrogiria descubiertas en la que se identificó un gen relacionado con los síndromes que causa. Este gen se denomina GPR56 . En esta forma también se observa una distribución simétrica, pero, de manera más distintiva, se ha descubierto que los pacientes con BFPP presentan atrofia del cerebelo y del tronco encefálico , así como anomalías bilaterales de la sustancia blanca . La BFPP se caracteriza por esotropía , retraso global del desarrollo, signos piramidales, signos cerebrales y convulsiones. La esotropía, también conocida como mirada disconjugada, es una característica común de la encefalopatía estática grave . Esto diferencia la BFPP de otros síndromes de polimicrogiria bilateral.

Polimicrogiria perisilviana bilateral (PPB)

La BPP es similar a otros tipos de polimicrogiria en que suele ser simétrica, pero puede variar entre pacientes. Se caracteriza por su localización: la corteza cerebral profunda en las cisuras de Silvio está engrosada y presenta pliegues anormales, al igual que las cisuras de Silvio que se extienden más posteriormente hasta los lóbulos parietales y se orientan más verticalmente. [ 2 ] La BPP se ha clasificado en un sistema de gradación que consta de cuatro grados diferentes que describen las variaciones en la gravedad:

  1. Grado 1: La polimicrogiria perisilviana se extiende a uno o ambos polos.
  2. Grado 2: La polimicrogiria perisilviana se extiende más allá de la región perisilviana, pero no hacia ninguno de los polos.
  3. Grado 3: La polimicrogiria perisilviana se limita únicamente a la región perisilviana.
  4. Grado 4: La polimicrogiria perisilviana se limita únicamente a la región perisilviana posterior.

Los grados van desde el más severo (Grado 1) hasta el menos severo (Grado 4). Aunque la BFPP fue la primera forma de polimicrogiria en ser descubierta, la BPP fue la primera en ser descrita y también es la forma más común de polimicrogiria. Las características clínicas de la BPP "incluyen parálisis pseudobulbar con diplejía de los músculos faciales, faríngeos y masticatorios (paresia faciofaríngea-gloso-masticatoria), signos piramidales y convulsiones". [ 2 ] Esto puede resultar en babeo, problemas de alimentación, restricción del movimiento de la lengua y disartria . [ 2 ] Los trastornos en el desarrollo del lenguaje también se han asociado con la BPP, pero la extensión del trastorno del lenguaje depende de la gravedad del daño cortical. Los pacientes que tienen BPP también pueden tener signos piramidales que varían en gravedad y pueden ser unilaterales o bilaterales. [ 2 ]

El canal de sodio SCN3A ha sido implicado en la BPP. [ 3 ]

Polimicrogiria parieto-occipital parasagital bilateral (BPOP)

La BPOP se localiza en las regiones parasagitales y mediales de la corteza parietooccipital. Esta forma se ha asociado con puntuaciones de CI que van desde inteligencia promedio hasta discapacidad intelectual leve, convulsiones y lentitud cognitiva. Se ha observado que la edad de inicio de las convulsiones oscila entre los 20 meses y los 15 años, y en la mayoría de los casos las convulsiones eran intratables (es decir, difíciles de controlar). [ 2 ]

Polimicrogiria generalizada bilateral (BGP)

La BGP es más grave en las regiones perisilvianas, pero se presenta con una distribución generalizada. Entre los factores asociados se incluyen un volumen reducido de sustancia blanca y ventriculomegalia . La BGP tiende a mostrar circunvoluciones excesivamente plegadas y fusionadas de una corteza cerebral anormalmente delgada, y ausencia de la estructura normal de seis capas. La corteza anormalmente delgada es un factor clave que distingue esta forma de polimicrogiria de las demás, que se caracterizan por una corteza anormalmente gruesa. La mayoría de los pacientes presentan retraso cognitivo y motor, hemiparesia o cuadriparesia espástica y convulsiones de diversa gravedad. Las convulsiones también varían en cuanto a la edad de inicio, el tipo y la gravedad. Se han descrito signos pseudobulbares en la BGP, que también se observan en pacientes con BPP. Esta asociación lleva a creer que existe una superposición entre los pacientes con BGP y los pacientes con BPP de grado 1. [ 2 ]

polimicrogiria unilateral

La región donde se presenta la polimicrogiria unilateral se ha generalizado a diferentes áreas corticales. Las características asociadas con esta forma de polimicrogiria son similares a las de otras formas e incluyen hemiparesia espástica, discapacidad intelectual en diversos grados y convulsiones. Las características dependen del área exacta y la extensión en que la polimicrogiria ha afectado la corteza. Se ha informado que los pacientes con polimicrogiria unilateral también presentan estado epiléptico eléctrico durante el sueño (EPES), y todos ellos tuvieron convulsiones. [ 2 ]

Signos y síntomas

El diagnóstico de polimialgia reumática es meramente descriptivo y no constituye una enfermedad en sí misma, ni describe la causa subyacente de la malformación cerebral.

La polimicrogiria puede ser solo una parte de un síndrome de anomalías del desarrollo, ya que los niños que nacen con ella pueden tener un amplio espectro de otros problemas, incluyendo discapacidades del desarrollo globales, discapacidades intelectuales de leves a graves , disfunciones motoras que incluyen problemas del habla y de deglución , problemas respiratorios y convulsiones . [ 4 ] Aunque es difícil hacer un pronóstico predecible para los niños con diagnóstico de PMG, existen algunos hallazgos clínicos generalizados según las áreas del cerebro que se ven afectadas.

  • Polimicrogiria frontal bilateral (PFB): retraso cognitivo y motor, cuadriparesia espástica , epilepsia.
  • Polimicrogiria frontoparietal bilateral (BFPP): retraso cognitivo y motor grave, convulsiones, mirada disconjugada, disfunción cerebelosa.
  • Polimicrogiria perisilviana bilateral (PPB): signos pseudobulbares , deterioro cognitivo, epilepsia, algunos con artrogriposis o enfermedad de la neurona motora inferior.
  • Polimicrogiria parietooccipital parasagital bilateral (BPPP): crisis parciales, algunas con trastorno del desarrollo intelectual.
  • Polimicrogiria generalizada bilateral (BGP): retraso cognitivo y motor de gravedad variable, convulsiones.

Las tasas de síntomas en la PMG incluyen 78% para epilepsia , 70% para retraso global del desarrollo, 51% para espasticidad , 50% para microcefalia , 45% para rasgos dismórficos (p. ej., rasgos faciales anormales o anomalías en manos, pies o dedos) y 5% para macrocefalia . [ 4 ] En el subtipo BPP de PMG, hasta el 75% puede tener discapacidad intelectual leve a moderada. [ 4 ]

Causa

La causa de la polimicrogiria no está clara. Generalmente se acepta que la PMG se produce durante la migración neuronal tardía (cuando la mayoría de las neuronas llegan a la corteza cerebral después de sus puntos de origen alrededor del sistema ventricular del cerebro) o la organización cortical temprana del desarrollo fetal. Existen evidencias tanto de causas genéticas como no genéticas. [ 4 ]

Se han identificado anomalías cromosómicas en PMG como la deleción 22q11.2 (caracterizada por PMG perisilviana bilateral, defectos cardíacos, dismorfia facial, microcefalia ) y la deleción 1p36 (PMG perisilviana bilateral, discapacidad intelectual, rasgos faciales dismórficos y microcefalia). [ 5 ] Además de eso, se han asociado mutaciones en más de 30 genes con PMG. [ 4 ] Los genes comunes asociados con PMG son TUBA1A y PIK3R2. [ 6 ] También se ha identificado la asociación con el gen WDR62 (PMG difusa o asimétrica) y SCN3A , [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 3 ] así como otros canales iónicos como KCN, CACNA, GRIN y GABAR. [ 10 ] Otros genes implicados son: GPR56 (PMG frontoparietal bilateral), TUBB2B (PMG anterior predominante), NDE1 (PMG difusa), AKT3 (PMG perisilviana bilateral) y PIK3CA (PMG perisilviana bilateral). [ 5 ] 

Las causas no genéticas incluyen defectos en la oxigenación placentaria y están asociadas con infecciones congénitas, particularmente citomegalovirus , sífilis y virus varicela zóster . [ 4 ]

Patología

La polimicrogiria es un trastorno de la migración neuronal que produce hemisferios cerebrales estructuralmente anormales . Las raíces griegas del nombre describen su característica principal: muchas [poli] pequeñas [micro] circunvoluciones (convoluciones en la superficie del cerebro). También se caracteriza por surcos poco profundos , una corteza ligeramente más gruesa , heterotopia neuronal y ventrículos agrandados . Cuando muchos de estos pequeños pliegues están muy juntos, la polimicrogiria puede asemejarse a la paquigiria (pocos "pliegues gruesos", una forma leve de lisencefalia ).

La patogenia de la polimicrogiria aún se está investigando para su comprensión, aunque históricamente es heterogénea -4. Resulta de eventos tanto genéticos como destructivos. Si bien la polimicrogiria está asociada con mutaciones genéticas, ninguna de estas es la única causa de esta anomalía. El desarrollo cortical de los mamíferos requiere funciones celulares específicas que involucran microtúbulos , ya sea debido a la mitosis , específicamente la división celular , la migración celular o el crecimiento de neuritas . Algunas mutaciones que afectan el papel de los microtúbulos y se estudian como posibles contribuyentes, pero no causas, de la polimicrogiria incluyen TUBA1A y TUBB2B. [ 11 ] Se sabe que las mutaciones de TUBB2B contribuyen a la polimicrogiria ya sea con o sin fibrosis congénita o los músculos oculares externos , así como perisilviano bilateral.

Estructura de la proteína GPR56 verde: péptido señal amarillo: sitio de N-glicosilación azul: motivo GPS corchete naranja: 108-177 aa STP corchete rosa: 27-160 aa Dominio de unión al ligando Artículo de referencia: Singer K, Luo R, Jeong SJ, Piao X (2013). " GPR56 y la corteza cerebral en desarrollo: células, matriz y migración neuronal" . Mol. Neurobiol . 47 (1): 186– 96. doi : 10.1007/s12035-012-8343-0 . PMC 3538897. PMID 23001883 .  

El gen GPR56 pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G de adhesión y está directamente relacionado con la polimicrogiria frontoparietal bilateral ( BFPP )-6. Otros genes de esta familia también influyen en esta afección, por ejemplo, en el desarrollo de la corteza cerebral externa, pero aún no se dispone de suficiente información para llevar a cabo una investigación exhaustiva. Por ello, el enfoque principal se centra en el gen GPR56 dentro de esta categoría. Esta malformación cerebral se produce cuando numerosas circunvoluciones pequeñas invaden la superficie del cerebro, que normalmente debería estar circunvolucionada. Este gen se encuentra actualmente en estudio para contribuir a la comprensión de esta afección. Su estudio busca proporcionar información sobre las causas, así como comprender los mecanismos del desarrollo cortical normal y la organización regional de la corteza cerebral mediante resonancia magnética (RM). Se ha observado que la polimicrogiria causada por mutaciones en este gen provoca defectos de mielinización. Se ha comprobado que GPR56 es importante para la mielinización, ya que una mutación en este gen produce una reducción del volumen de la sustancia blanca y cambios en la señal, como se observa en las imágenes de RM. Si bien aún no están claras las funciones celulares de GPR56 en la mielinización, esta información se utilizará para impulsar otros estudios realizados con este gen.

Otro gen que se ha asociado con esta condición es GRIN1 y GRIN2B. [ 12 ] [ 10 ]

Diagnóstico

Los efectos de la PMG pueden ser focales o generalizados. Si bien ambos pueden tener efectos fisiológicos en el paciente, es difícil determinar la PMG como causa directa, ya que puede estar asociada con otras malformaciones cerebrales. Con mayor frecuencia, la PMG se asocia con los microsíndromes de Aicardi y Warburg. [ 13 ] Ambos síndromes presentan polimicrogiria frontoparieto como anomalía. Para asegurar un diagnóstico preciso, los médicos pueden examinar al paciente mediante técnicas de neuroimagen o neuropatológicas. [ 13 ]

Técnicas de neuroimagen

Desde el punto de vista patológico, la PMG se define como "una corteza anormalmente gruesa formada por la superposición de muchas circunvoluciones pequeñas con una superficie fusionada". [ 14 ] Para visualizar estas características microscópicas, se utiliza la resonancia magnética (RM). En primer lugar, los médicos deben distinguir entre polimicrogiria y paquigiria. La paquigiria conduce al desarrollo de regiones amplias y planas en el área cortical, mientras que el efecto de la PMG es la formación de múltiples circunvoluciones pequeñas. En una tomografía computarizada ( TC ), ambas se ven similares en cuanto a que la corteza cerebral aparece engrosada. Sin embargo, la RM con una recuperación de inversión ponderada en T1 ilustrará la unión entre la sustancia gris y la blanca que caracteriza a los pacientes con PMG. [ 13 ] La RM también suele preferirse a la TC porque tiene una resolución submilimétrica. Esta resolución muestra los múltiples pliegues dentro del área cortical, lo cual es continuo con la neuropatología de un paciente afectado.

Técnicas neuropatológicas

El examen macroscópico revela un patrón de numerosas circunvoluciones pequeñas agrupadas, lo que provoca una irregularidad en la superficie cerebral. [ 13 ] La corteza cerebral, que en pacientes normales tiene un grosor de seis capas celulares, también se encuentra adelgazada. Como se mencionó anteriormente, la resonancia magnética de un paciente afectado muestra lo que parece ser un engrosamiento de la corteza cerebral debido a los pequeños pliegues que se agrupan, dando lugar a una apariencia más densa. Sin embargo, el análisis macroscópico muestra que un paciente afectado puede tener desde una hasta las seis capas ausentes. [ 13 ]

Tratamiento

La malformación PMG no es reversible, pero los síntomas pueden tratarse. En algunos casos, se ha utilizado la extirpación de las áreas afectadas mediante hemisferectomía para reducir la frecuencia de las convulsiones. Pocos pacientes son candidatos a cirugía. [ 15 ] El retraso global del desarrollo, que afecta al 94%, también puede mitigarse en algunos pacientes con terapias ocupacionales, físicas y del habla. Es importante tener en cuenta que la PMG afecta a cada paciente de manera diferente, por lo que las opciones de tratamiento y las técnicas de mitigación varían. [ 16 ]

Epidemiología

Se desconocen las incidencias de PMG y sus diferentes formas. [ 17 ] Sin embargo, se ha estimado que la frecuencia de la displasia cortical en general es de 1 en 2500 recién nacidos. [ 17 ] La PMG es una de las malformaciones del desarrollo cortical más conocidas y comunes, representando el 20% de todos los casos. [ 17 ] [ 4 ] En la serie más grande de casos de PMG, el patrón perisilviano bilateral fue el patrón topológico más común (52% de los casos) seguido del patrón perisilviano unilateral (9% de los casos). [ 4 ]

Historia

Se conocía información limitada sobre los trastornos cerebrales hasta el desarrollo de las tecnologías modernas. Las imágenes cerebrales y la secuenciación genética aumentaron enormemente la información conocida sobre la polimicrogiria a partir de principios de la década de 2000. [ 18 ] La comprensión sobre el desarrollo, la clasificación y la localización del trastorno ha mejorado enormemente. [ 18 ] Por ejemplo, se determinó la localización de regiones corticales específicas afectadas por la enfermedad. Esto permitió vincular los síntomas clínicos de los pacientes con áreas corticales localizadas afectadas. [ 18 ] Un gen que se identificó como contribuyente a la polimicrogiria frontoparietal bilateral fue GPR56 .

Véase también

Referencias

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  2. 1 2 3 4 5 6 7 Jansen, A.; Andermann, E. (1 de mayo de 2005). "Genética de los síndromes de polimicrogiria" . Journal of Medical Genetics . 42 (5): 369– 378. doi : 10.1136/jmg.2004.023952 . PMC 1736054. PMID 15863665 .  
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