Fosfoglucomutasa

La fosfoglucomutasa ( EC 5.4.2.2 ) es una enzima que transfiere un grupo fosfato de un monómero de α-D- glucosa de la posición 1 a la 6 en sentido directo o de la posición 6 a la 1 en sentido inverso.

α-D-glucosa 1-fosfato

 

 

 

 

 

 

Glucosa 6-fosfato

La fosfoglucomutasa produce un cambio de grupo fosforilo mediante el intercambio de un grupo fosforilo con el sustrato . ^{[ 1 ]} Los experimentos de marcaje isotópico han confirmado que esta reacción se produce a través de un intermedio de glucosa 1,6-bisfosfato . ^{[ 2 ]}

El primer paso en la reacción directa es la transferencia de un grupo fosforilo de la enzima a la glucosa 1-fosfato, formando glucosa 1,6-bisfosfato y dejando una forma desfosforilada de la enzima. ^{[ 2 ]} La enzima luego experimenta una rápida reorientación por difusión para posicionar el 1-fosfato del intermedio bisfosfato adecuadamente en relación con la enzima desfosforilada. ^{[ 3 ]} Las relaciones sustrato-velocidad y las pruebas de transporte inducido han revelado que la enzima desfosforilada luego facilita la transferencia de un grupo fosforilo del intermedio glucosa-1,6-bisfosfato a la enzima, regenerando la fosfoglucomutasa fosforilada y produciendo glucosa 6-fosfato (en la dirección directa). ^{[ 4 ] [ 5 ]} Estudios estructurales posteriores confirmaron que el único sitio en la enzima que se fosforila y desfosforila es el oxígeno del residuo de serina del sitio activo (ver diagrama a continuación). ^{[ 6 ] [ 7 ]} Se requiere un ion metálico bivalente , generalmente magnesio o cadmio , para la actividad enzimática y se ha demostrado que forma un complejo directamente con el grupo fosforilo esterificado a la serina del sitio activo. ^{[ 8 ]}

Esta formación de un intermedio de glucosa 1,6-bisfosfato es análoga a la interconversión de 2-fosfoglicerato y 3-fosfoglicerato catalizada por la fosfoglicerato mutasa , en la que se genera 2,3-bisfosfoglicerato como intermedio. ^{[ 9 ]}

Si bien la fosfoglucomutasa del músculo de conejo ha servido como prototipo para gran parte de la elucidación de la estructura de esta enzima, las estructuras cristalinas más recientes derivadas de bacterias exhiben muchas de las mismas características definitorias. ^{[ 10 ]} Cada monómero de fosfoglucomutasa se puede dividir en cuatro dominios de secuencia, I-IV, según la configuración espacial predeterminada de la enzima (ver imagen a la derecha). ^{[ 11 ]}

Cada monómero comprende cuatro unidades estructurales α/β distintas, cada una de las cuales contiene una de las cuatro hebras en la lámina β de cada monómero y está formada únicamente por los residuos de un dominio de secuencia determinado (véase la imagen de la derecha). ^{[ 11 ]} El enterramiento del sitio activo (incluido Ser-116, el residuo crítico de la enzima que se fosforila y desfosforila) en el interior hidrofóbico de la enzima sirve para excluir el agua de la hidrólisis contraproducente de los enlaces fosfoéster críticos, al tiempo que permite que el sustrato acceda al sitio activo. ^{[ 12 ]}

El músculo humano contiene dos isoenzimas de fosfoglucomutasa con propiedades catalíticas casi idénticas, PGM I y PGM II. ^{[ 13 ]} En algunos humanos, una u otra de estas formas está ausente congénitamente. ^{[ 14 ]} La deficiencia de PGM1 se conoce como PGM1-CDG o síndrome CDG tipo 1t (CDG1T), anteriormente conocido como enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo 14 (GSD XIV). ^{[ 15 ] [ 16 ]} La enfermedad es tanto una glucogenosis como un trastorno congénito de la glicosilación. ^{[ 17 ] [ 18 ]} También es una miopatía metabólica y un error innato del metabolismo de los carbohidratos . ^{[ 19 ]}

La deficiencia de PGM es una afección extremadamente rara que no presenta un conjunto de síntomas fisiológicos bien caracterizados. Esta afección puede detectarse mediante un estudio in vitro de la glucólisis anaeróbica , que revela un bloqueo en la vía hacia la producción de ácido láctico después de la glucosa 1-fosfato pero antes de la glucosa 6-fosfato. ^{[ 20 ]} Existen dos formas de PGM1-CDG: 1) exclusivamente miogénica y 2) multisistémica (incluidos los músculos). ^{[ 16 ]}

La vía habitual para la formación de glucógeno a partir de la glucosa sanguínea está bloqueada, ya que, sin fosfoglucomutasa, la glucosa-6-fosfato no puede convertirse en glucosa-1-fosfato. Sin embargo, una vía alternativa a partir de la galactosa puede formar glucógeno mediante la conversión de galactosa → galactosa-1-fosfato → glucosa-1-fosfato. Esto permite la formación de glucógeno, pero sin fosfoglucomutasa, la glucosa-1-fosfato no puede convertirse en glucosa-6-fosfato para la glucólisis. Esto provoca una acumulación anormal de glucógeno en las células musculares, observable en la biopsia muscular. ^{[ 16 ] [ 21 ]}

Aunque el fenotipo y la gravedad de la enfermedad son muy variables, los síntomas comunes incluyen: intolerancia al ejercicio , hiperamonemia inducida por el ejercicio , acumulación anormal de glucógeno en la biopsia muscular, CK sérica elevada, transferrina sérica anormal (pérdida de N-glicanos completos), baja estatura, paladar hendido, úvula bífida y hepatopatía. ^{[ 16 ] [ 21 ]}

Un fenómeno de " segundo aliento " es observable en algunos, pero no en todos, al medir la frecuencia cardíaca mientras están en una cinta de correr. ^{[ 16 ] [ 22 ]} En reposo, las células musculares dependen de la glucosa en sangre y los ácidos grasos libres; durante el esfuerzo, se necesita glucógeno muscular junto con glucosa en sangre y ácidos grasos libres. ^{[ 23 ] [ 24 ]} La dependencia del glucógeno muscular aumenta con el ejercicio aeróbico de mayor intensidad y con todo ejercicio anaeróbico. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

Sin poder crear ATP a partir del glucógeno muscular almacenado, durante el ejercicio hay una reserva baja de ATP (ADP>ATP). En tales circunstancias, la frecuencia cardíaca y la respiración aumentan de manera inapropiada dada la intensidad del ejercicio, en un intento de maximizar el suministro de oxígeno y combustibles transportados por la sangre a la célula muscular. Los ácidos grasos libres son el sistema bioenergético más lento del cuerpo para producir ATP por fosforilación oxidativa , aproximadamente 10 minutos. ^{[ 23 ]} El alivio de los síntomas de intolerancia al ejercicio, incluyendo una disminución de la frecuencia cardíaca de al menos 10 lpm mientras se va a la misma velocidad en la cinta de correr, después de aproximadamente 10 minutos de ejercicio aeróbico se llama " segundo aire ", donde se produce un aumento de ATP a partir de ácidos grasos libres.

Otra consecuencia de una baja reserva de ATP (ADP>ATP) durante el ejercicio, debido a la incapacidad de producir ATP a partir del glucógeno muscular, es el aumento del uso de la reacción de la mioquinasa (adenilato quinasa) y del ciclo de nucleótidos de purina . La reacción de la mioquinasa produce AMP (2 ADP → ATP + AMP), y luego el ciclo de nucleótidos de purina utiliza AMP y produce más AMP junto con fumarato (el fumarato se convierte y produce ATP mediante fosforilación oxidativa). El amoníaco (NH₃ ₎ es un subproducto del ciclo de nucleótidos de purina cuando el AMP se convierte en IMP. Durante una prueba de antebrazo no isquémica, los individuos con PGM1-CDG muestran un aumento del amoníaco sérico inducido por el ejercicio (hiperamonemia) y un aumento normal del lactato sérico. ^{[ 16 ] [ 18 ] [ 19 ]}

Estudios en otras enfermedades que tienen un bloqueo glucolítico han demostrado durante pruebas de ejercicio isquémico y no isquémico del antebrazo, que no solo aumenta el amoníaco, sino que después del ejercicio, también aumentan la inosina sérica, la hipoxantina y el ácido úrico. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Estos estudios apoyaron que cuando se detiene el ejercicio o se produce suficiente ATP a partir de otros combustibles (como los ácidos grasos libres), entonces el reservorio de ATP se normaliza y la acumulación de AMP y otros nucleótidos se convierten en nucleósidos y salen de la célula muscular para ser convertidos en ácido úrico , conocido como hiperuricemia miogénica . AMP → IMP → Inosina → Hipoxantina → Xantina → Ácido úrico. Desafortunadamente, los estudios sobre PGM1-CDG solo analizaron el amoníaco sérico y el lactato, por lo que actualmente se desconoce definitivamente si los individuos PGM1-CDG también experimentan hiperuricemia miogénica. ^{[ 16 ] [ 18 ] [ 19 ]}

• PGM1 , PGM2 , PGM3 , PGM5

• Beta-fosfoglucomutasa
• Trastorno congénito de la glicosilación
• Intolerancia al ejercicio § Baja reserva de ATP en los músculos
• enfermedad por almacenamiento de glucógeno
• errores congénitos del metabolismo de los carbohidratos
• miopatías metabólicas
• Mutase
• Ciclo de nucleótidos de purina (ADP>ATP, AMP↑)
• Segundo aliento (fenómeno del ejercicio)

• Fosfoglucomutasa en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.