PSMB5

La subunidad beta tipo 5 del proteasoma, también conocida como subunidad beta 5 del proteasoma 20S, es una proteína que en humanos está codificada por el gen PSMB5 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} Esta proteína es una de las 17 subunidades esenciales (subunidades alfa 1-7, subunidades beta constitutivas 1-7 y subunidades inducibles, incluidas beta1i , beta2i , beta5i ) que contribuyen al ensamblaje completo del complejo proteasoma 20S . En particular, la subunidad beta tipo 5 del proteasoma, junto con otras subunidades beta, se ensambla en dos anillos heptaméricos y posteriormente en una cámara proteolítica para la degradación del sustrato. Esta proteína contiene actividad " similar a la quimotripsina " y es capaz de escindir después de grandes residuos hidrofóbicos del péptido. ^{[ 6 ]} El proteasoma eucariota reconoce proteínas degradables, incluidas las proteínas dañadas para el control de calidad de las proteínas o componentes proteicos reguladores clave para procesos biológicos dinámicos. Una función esencial del proteasoma modificado, el inmunoproteasoma, es el procesamiento de los péptidos del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC) .

Las funciones de las proteínas están sustentadas por su estructura terciaria y su interacción con socios asociados. Como una de las 28 subunidades del proteasoma 20S, la subunidad beta tipo 2 del proteasoma contribuye a formar un entorno proteolítico para la degradación del sustrato. Las evidencias de las estructuras cristalinas del complejo proteasómico 20S aislado demuestran que los dos anillos de subunidades beta forman una cámara proteolítica y mantienen todos sus sitios activos de proteólisis dentro de la cámara. ^{[ 8 ]} Simultáneamente, los anillos de subunidades alfa forman la entrada para los sustratos que ingresan a la cámara proteolítica. En un complejo proteasómico 20S inactivado, la puerta de entrada a la cámara proteolítica interna está custodiada por las colas N-terminales de subunidades alfa específicas. Este diseño estructural único evita el encuentro aleatorio entre los sitios activos proteolíticos y el sustrato proteico, lo que hace que la degradación de proteínas sea un proceso bien regulado. ^{[ 9 ] [ 10 ]} El complejo proteasómico 20S, por sí mismo, suele ser funcionalmente inactivo. La capacidad proteolítica de la partícula central (PC) del proteasoma 20S se activa cuando la PC se asocia con una o dos partículas reguladoras (PR) a uno o ambos lados de los anillos alfa. Estas partículas reguladoras incluyen complejos del proteasoma 19S, complejo del proteasoma 11S, etc. Tras la asociación PC-PR, la conformación de ciertas subunidades alfa cambia y, en consecuencia, se abre la puerta de entrada del sustrato. Además de las PR, los proteasomas 20S también pueden activarse eficazmente mediante otros tratamientos químicos suaves, como la exposición a bajas concentraciones de dodecilsulfato de sodio (SDS) o NP-14. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

La subunidad beta-5 del proteasoma 20S (nomenclatura sistemática) se expresa originalmente como un precursor de 263 aminoácidos. El fragmento de 59 aminoácidos en el extremo N-terminal del péptido es esencial para el correcto plegamiento de la proteína y el posterior ensamblaje del complejo. En la etapa final del ensamblaje del complejo, el fragmento N-terminal de la subunidad beta5 se escinde, formando la subunidad beta5 madura del complejo 20S. ^{[ 12 ]}

El proteasoma y sus subunidades tienen relevancia clínica por al menos dos razones: (1) un ensamblaje complejo alterado o un proteasoma disfuncional pueden estar asociados con la fisiopatología subyacente de enfermedades específicas, y (2) pueden utilizarse como dianas farmacológicas para intervenciones terapéuticas. Más recientemente, se ha intensificado el estudio del proteasoma para el desarrollo de nuevos marcadores y estrategias de diagnóstico. Una comprensión más profunda y completa de la fisiopatología del proteasoma debería conducir a aplicaciones clínicas en el futuro.

Los proteasomas forman un componente fundamental del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) ^{[ 13 ]} y del correspondiente control de calidad de proteínas (PQC) celular. La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por el proteasoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y la diferenciación celular , la transcripción génica, la transducción de señales y la apoptosis . ^{[ 14 ]} Posteriormente, un ensamblaje y una función comprometidos del complejo proteasoma conducen a una reducción de las actividades proteolíticas y a la acumulación de especies de proteínas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogénesis y a las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, ^{[ 15 ] [ 16 ]} enfermedades cardiovasculares, ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, ^{[ 20 ]} y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias malignas . ^{[ 21 ]}

Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , ^{[ 22 ]} la enfermedad de Parkinson ^{[ 23 ]} y la enfermedad de Pick , ^{[ 24 ]} la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ^{[ 24 ]} la enfermedad de Huntington , ^{[ 23 ]} la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , ^{[ 25 ]} y enfermedades de las neuronas motoras, enfermedades por poliglutamina (PolyQ), distrofias musculares ^{[ 26 ]} y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con demencia . ^{[ 27 ]} Como parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, juega un papel significativo en la lesión isquémica cardíaca , ^{[ 28 ]} la hipertrofia ventricular ^{[ 29 ]} y la insuficiencia cardíaca . ^{[ 30 ]} Además, se acumula evidencia de que el UPS juega un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis del UPS juega un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a señales estimuladoras que son críticas para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica por degradación de factores de transcripción , tales como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión al elemento regulado por esteroles y receptores de andrógenos están todos controlados por el UPS y por lo tanto involucrados en el desarrollo de varias neoplasias malignas. ^{[ 31 ]} Además, el UPS regula la degradación de productos de genes supresores de tumores tales como poliposis adenomatosa del colon ( APC ) en cáncer colorrectal, retinoblastoma (Rb). y el supresor tumoral de von Hippel-Lindau (VHL), así como una serie de protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABLEl UPS también participa en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad se atribuye generalmente al papel de los proteasomas en la activación de NF-κB, que a su vez regula la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 , moléculas de adhesión ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO). ^{[ 20 ]} Además, el UPS también desempeña un papel en las respuestas inflamatorias como regulador de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de inhibidores de CDK . ^{[ 32 ]} Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunes como LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) presentan predominantemente proteasomas circulantes que pueden utilizarse como biomarcadores clínicos. ^{[ 33 ]}

La radioterapia es una modalidad crucial en el tratamiento del cáncer. Por consiguiente, se examinó la subunidad alfa tipo 1 del proteasoma como estrategia de radiosensibilización para el tratamiento de carcinomas de pulmón de células no pequeñas . La inhibición del proteasoma mediante la reducción de la expresión de PSMA1 resultó en la pérdida de la expresión proteica de la subunidad alfa tipo 1 del proteasoma y de la actividad quimotripsina-like del proteasoma, así como en la pérdida de la expresión de la proteína PSMB5 (subunidad beta tipo 5 del proteasoma). La combinación de la reducción de la expresión de PSMA1 en paralelo con la radioterapia para tratar el carcinoma de pulmón de células no pequeñas resultó en una mayor sensibilidad del tumor a la radiación y un mejor control tumoral. ^{[ 34 ]} El estudio sugiere que la inhibición del proteasoma mediante la reducción de la expresión de PSMA1 es una estrategia prometedora para la radiosensibilización de carcinomas de pulmón de células no pequeñas a través de la inhibición de la expresión mediada por NF-κB de los genes de reparación del ADN de la anemia de Fanconi /HR, y que la subunidad beta tipo 5 del proteasoma puede desempeñar un papel importante en este proceso. ^{[ 34 ]}