Proteoglicano 4

El proteoglicano 4 o lubricina es un proteoglicano que en humanos está codificado por el gen PRG4 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} Actúa como lubricante de las articulaciones / límites . ^{[ 7 ]}

La lubricina está presente en el líquido sinovial y en la superficie (capa superficial) del cartílago articular y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la lubricación articular y la homeostasis sinovial . Cuando se aisló por primera vez, la lubricina del cartílago se denominó "proteína de la zona superficial" (SZP). ^{[ 8 ] [ 9 ]} Debido al descubrimiento de que el fragmento amino terminal de 32 kDa de la lubricina podía estimular el crecimiento de megacariocitos in vitro , el gen responsable de la expresión de la lubricina se denominó inicialmente "factor estimulante de megacariocitos" (MSF). ^{[ 10 ]} Sin embargo, la lubricina, el MSF y la SZP ahora se conocen colectivamente como Proteoglicano 4 (de ahí PRG4 para la nomenclatura del gen). La evidencia de que la lubricina sea realmente un proteoglicano no es sólida. ^{[ 11 ]} También se ha detectado la expresión de lubricina y la proteína se ha localizado en tendón , ^{[ 12 ]} menisco , ^{[ 13 ]} pulmón , hígado , corazón , hueso , ^{[ 14 ]} ligamento , músculo y piel . ^{[ 15 ]} Está presente en el plasma humano, donde se une a los neutrófilos a través de la L-selectina . ^{[ 16 ]}

La lubricina comparte muchas propiedades con otros miembros de la familia de las mucinas y, de manera similar, desempeña funciones importantes en la protección de la superficie del cartílago contra la deposición de proteínas y la adhesión celular , en la inhibición del crecimiento excesivo de células sinoviales y en la prevención de la adhesión cartílago-cartílago. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

Los primeros estudios sobre la lubricina demostraron que podía lubricar superficies no cartilaginosas con la misma eficacia que el líquido sinovial completo, lo que confirma su importante función de lubricación biológica. ^{[ 19 ]} Comprender la lubricina es fundamental para entender la mecánica articular y las enfermedades relacionadas con la fricción. ^{[ 20 ]}

La proteína codificada por este gen tiene un peso aproximado de 345 kDa ^{[ 21 ]} y es sintetizada específicamente por condrocitos ubicados en la superficie del cartílago articular , así como por células del revestimiento sinovial. El ADNc codifica una proteína de 1404 aminoácidos (isoforma A humana) con un dominio de homología de somatomedina B , dominios de unión a heparina , múltiples repeticiones similares a mucina , un dominio de hemopexina y un dominio de agregación. Existen 3 secuencias consenso para la N- glicosilación ^{[ 7 ]} y más de 168 sitios para la O -glicosilación ^{[ 22 ]} .

La lubricina es una gran glicoproteína que consta de proporciones aproximadamente iguales de proteína y oligosacáridos. Los oligosacáridos están unidos por enlaces O tanto con como sin ácido siálico . ^{[ 16 ] [ 22 ]} Las mediciones de microscopía electrónica muestran que la molécula de lubricina es una varilla flexible parcialmente extendida y, en solución, ocupa un dominio espacial más pequeño de lo que se esperaría de las predicciones estructurales. ^{[ 23 ]} La gran región glicosilada (es decir, el dominio de mucina ) de la lubricina la convierte en una proteína del líquido sinovial soluble en agua . En el líquido sinovial interactúa con la galectina-3 que mejora su propiedad lubricante. ^{[ 24 ] [ 25 ]} Las regiones no glicosiladas de la lubricina pueden interactuar con las proteínas del cartílago. ^{[ 26 ] [ 27 ]} Esta característica puede contribuir a la capacidad de lubricación de la molécula en los límites .

La lubricina es un análogo cercano de la vitronectina , ya que ambas proteínas contienen un dominio similar a la somatomedina B (SMB) y una cadena similar a la hemopexina. Estos dominios desempeñan un papel único en las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular. ^{[ 28 ]} Sin embargo, a diferencia de la vitronectina, la lubricina posee un dominio central similar a la mucina con un gran número de motivos KEPAPTT repetidos. ^{[ 29 ]}

En total, la lubricina tiene aproximadamente 200  nm +/- 50  nm de longitud y un diámetro de unos pocos nanómetros. La glicoproteína consta de >5% de residuos de serina y >20% de treonina, que dan lugar a un gran número de O-glicosilaciones. Se cree que estas contienen grupos de azúcares cortos polares (Galβ1-3GalNAcα1-Ser/Thr) y con carga negativa (NeuAcα2-3Galβ1-3GalNAcα1α1-Ser/Thr). Alrededor de dos tercios de estos grupos de azúcares están cubiertos por ácido siálico, y se cree que los dominios terminales de la glicoproteína son globulares, debido a la naturaleza de sus dominios similares a proteínas. El extremo N de la lubricina está asociado con sus dominios similares a SMB, ^{[ 30 ]} mientras que el extremo C está asociado con el dominio similar a la hemopexina. ^{[ 31 ]} Debido a la ligera carga negativa general de la proteína y al hecho de que el centro de la proteína contiene grupos de azúcar con carga negativa, se cree que los dos dominios terminales contienen gran parte de la carga positiva de la proteína. ^{[ 18 ] [ 23 ] [ 32 ] [ 22 ]}

La compleja estructura proteica de la lubricina se denomina "cepillo de botella", en referencia a la gran cantidad de glicosilaciones densamente empaquetadas en su cadena principal. En general, la estructura de la lubricina es similar a la de otras proteínas mucínicas y polímeros tipo cepillo de botella. Esta estructura es clave para su capacidad lubricante, que se atribuye a la repulsión entre cadenas. Esto provoca la retención de grandes cantidades de disolvente y la estabilización de una capa amortiguadora fluida, lo que permite a los polímeros tipo cepillo de botella reducir la fricción entre las articulaciones al aplicar presión externa. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

Además, se cree que el extremo N de la lubricina crea enlaces disulfuro entre dos monómeros de lubricina. Por lo tanto, la glicoproteína existe tanto como monómero como dímero. ^{[ 30 ]} La adsorción de lubricina a las superficies del cartílago ocurre a través de interacciones en sus extremos N y C, donde su estructura de cepillo de botella juega un papel tanto en el recubrimiento como en la repulsión de superficies de cartílago recubiertas de manera similar debido a la repulsión estérica. ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 26 ]} También se cree que el alto grado de hidratación de la lubricina está involucrado en las fuerzas de repulsión generadas por la lubricina entre superficies de cartílago opuestas. ^{[ 37 ]}

Estudios de cizallamiento de lubricina adsorbida entre diversas superficies hidrofílicas e hidrofóbicas han confirmado la importancia de la glicoproteína en la lubricación límite y la protección contra el desgaste en las articulaciones. ^{[ 18 ]} La estructura de cepillo de botella de la lubricina es común entre varias glicoproteínas lubricantes humanas, y se han realizado varios estudios para imitarla. ^{[ 38 ]} Los investigadores han diseñado con éxito polímeros de baja fricción que imitan la estructura de cepillo de botella de la lubricina, lo que respalda aún más la idea de que es la arquitectura de la lubricina la que juega un papel importante en la reducción de la fricción. ^{[ 39 ]} De manera similar, otro estudio sobre cepillos de polímeros zwitteriónicos, que pretendía imitar la estructura de los polímeros de cepillo de botella presentes en el cartílago, encontró que los cepillos producían superficies de muy baja acumulación de suciedad y superficies de muy baja fricción. ^{[ 40 ]}

La lubricina, como MSF, se detectó en la orina de pacientes sometidos a trasplante de médula ósea durante un período de trombocitopenia aguda . ^{[ 41 ]} La disminución de la función de la lubricina también se ha asociado con el síndrome de camptodactilia - artropatía - coxa vara - pericarditis ( CACP ), un trastorno autosómico recesivo similar a la artritis . ^{[ 5 ]}

El locus del síndrome de camptodactilia-artropatía-coxa vara-pericarditis autosómico recesivo se localiza en el cromosoma 1q25-q31, donde se encuentra el gen PRG4. El crecimiento excesivo de células podría ser la causa principal de la patogénesis de esta proteína. ^{[ 7 ]}

También se ha estudiado el papel de la lubricina en la mejora del deslizamiento de los tendones . Si bien la adición de lubricina por sí sola no afecta la resistencia al deslizamiento de los tendones, la adición de cd-gelatina más lubricina redujo significativamente dicha resistencia. Esta investigación puede contribuir a mejorar la capacidad de deslizamiento de los injertos de tendones realizados clínicamente. ^{[ 42 ]} Se ha demostrado que la aplicación de terapia de ondas de choque extracorpóreas induce un aumento en la expresión de lubricina en los tendones y septos de las extremidades posteriores de ratas, lo que podría sugerir un efecto lubricante beneficioso para las articulaciones y los tejidos propensos al desgaste. ^{[ 43 ]}

Además, se ha demostrado que el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis presenta niveles reducidos de lubricina en comparación con pacientes sanos. ^{[ 44 ]} Actualmente, los investigadores están explorando posibles aplicaciones de la lubricina para el tratamiento de estas y otras enfermedades relacionadas. ^{[ 45 ]} Hasta el momento, se ha demostrado que la adición de suplementos de lubricina restaura la capacidad lubricante del líquido sinovial de pacientes con osteoartritis establecida. ^{[ 46 ]} También se ha demostrado que la lubricina desempeña un papel en la antiinflamación en pacientes con osteoartritis. Adicionalmente, se han observado niveles reducidos de lubricina en el líquido sinovial de pacientes con lesiones del LCA , y se ha encontrado una disminución de la capacidad lubricante en pacientes con sinovitis traumática . ^{[ 47 ] [ 48 ]}

Se ha demostrado que la lubricina, presente de forma natural en la interfaz córnea-párpado humana, desempeña un papel fundamental en la reducción de la fricción entre la córnea y la conjuntiva del ojo. ^{[ 49 ]} Los ensayos clínicos sobre el uso de gotas oftálmicas de lubricina recombinante para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco han tenido hasta ahora un éxito relativo. ^{[ 50 ]}

• Ubicación del gen humano PRG4 en el navegador genómico de UCSC .
• Detalles del gen humano PRG4 en el navegador genómico de UCSC .