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POLG

La subunidad gamma de la ADN polimerasa (POLG o POLG1) es una enzima que en humanos está codificada por el gen POLG . [ 5 ] La ADN polimerasa mitocondrial es heterotrimérica , c...

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La subunidad gamma de la ADN polimerasa (POLG o POLG1) es una enzima que en humanos está codificada por el gen POLG . [ 5 ] La ADN polimerasa mitocondrial es heterotrimérica , compuesta por un homodímero de subunidades accesorias más una subunidad catalítica. La proteína codificada por este gen es la subunidad catalítica de la ADN polimerasa mitocondrial. Los defectos en este gen son causa de oftalmoplejía externa progresiva con deleciones del ADN mitocondrial 1 (PEOA1), neuropatía atáxica sensorial, disartria y oftalmoparesia (SANDO), síndrome de Alpers-Huttenlocher (AHS) y síndrome de encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE). [ 6 ]

Estructura

POLG se localiza en el brazo q del cromosoma 15 en la posición 26.1 y tiene 23 exones . El gen POLG produce una proteína de 140 kDa compuesta por 1239 aminoácidos . [ 7 ] [ 8 ] POLG, la proteína codificada por este gen, pertenece a la familia de las ADN polimerasas tipo A. Es un nucleoide mitocondrial con un cofactor Mg2+ y 15 vueltas, 52 hebras beta y 39 hélices alfa . [ 9 ] [ 10 ] POLG contiene un tracto de poliglutamina cerca de su extremo N-terminal que puede ser polimórfico. Se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína para este gen. [ 6 ]

Función

POLG es un gen que codifica la subunidad catalítica de la ADN polimerasa mitocondrial , denominada ADN polimerasa gamma. [ 6 ] El ADNc y el gen POLG humanos fueron clonados y mapeados en la banda cromosómica 15q25. [ 11 ] En las células eucariotas , el ADN mitocondrial es replicado por la ADN polimerasa gamma, un complejo proteico trimérico compuesto por una subunidad catalítica, POLG, y una subunidad accesoria dimérica de 55 kDa codificada por el gen POLG2 . [ 12 ] La subunidad catalítica contiene tres actividades enzimáticas: una actividad de ADN polimerasa, una actividad de exonucleasa 3'-5' que corrige nucleótidos mal incorporados y una actividad de 5'-dRP liasa necesaria para la reparación por escisión de bases . La actividad de POLG se coordina con la actividad SSB mitocondrial durante la replicación del ADN. [ 13 ]

Actividad catalítica

Desoxinucleósido trifosfato + ADN(n) = difosfato + ADN(n+1). [ 9 ] [ 10 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen POLG están asociadas con varias enfermedades mitocondriales , oftalmoplejía externa progresiva con deleciones de ADN mitocondrial 1 (PEOA1), neuropatía atáxica sensorial, disartria y oftalmoparesia (SANDO), síndrome de Alpers-Huttenlocher (AHS) y síndrome de encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE). [ 6 ] Las variantes patogénicas también se han relacionado con miopatía congénita fatal y pseudoobstrucción gastrointestinal e insuficiencia hepática infantil fatal . [ 14 ] [ 15 ] Una lista de todas las mutaciones publicadas en la región codificante de POLG y su enfermedad asociada se puede encontrar en la base de datos de mutaciones de la ADN polimerasa gamma humana.

Los ratones heterocigotos para una mutación en Polg solo pueden replicar su ADN mitocondrial de forma imprecisa, por lo que presentan una carga mutacional 500 veces mayor que la de los ratones normales. Estos ratones no muestran características claras de envejecimiento acelerado, lo que indica que las mutaciones mitocondriales no desempeñan un papel causal en el envejecimiento natural . [ 16 ]

Interacciones

Se ha demostrado que POLG tiene 50 interacciones proteína-proteína binarias , incluidas 32 interacciones de co-complejo. POLG parece interactuar con POLG2 , Dlg4 , Tp53 y Sod2 . [ 17 ]

Personas notables con mutaciones en este gen

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000140521 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000039176 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Zullo SJ, Butler L, Zahorchak RJ, Macville M, Wilkes C, Merril CR (marzo de 1998). "Localización mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) de la polimerasa gamma mitocondrial humana (POLG) en la banda cromosómica humana 15q24→q26, y de la polimerasa gamma mitocondrial de ratón (Polg) en la banda cromosómica de ratón 7E, con confirmación mediante análisis de secuencia directa de cromosomas artificiales bacterianos (BAC)". Cytogenetics and Cell Genetics . 78 ( 3–4 ): 281–284 . doi : 10.1159/000134672 . PMID 9465903 . 
  6. 1 2 3 4 Entrez Gene: polimerasa POLG (dirigida por ADN), gamma, subunidad catalítica Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .Dominio público
  7. ↑ Yao D. "Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB) — Información sobre proteínas" . amino.heartproteome.org . Archivado del original el 29 de agosto de 2018. Consultado el 28 de agosto de 2018 .
  8. ↑ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, et al. (octubre de 2013). " Integración de la biología del proteoma cardíaco y la medicina mediante una base de conocimientos especializada" . Circulation Research . 113 (9): 1043– 1053. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.113.301151 . PMC 4076475. PMID 23965338 .   
  9. ^ "POLG - Subunidad gamma-1 de la ADN polimerasa - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína POLG " . www.uniprot.org . Consultado el 28 de agosto de 2018 . Este artículo incorpora texto disponible bajo la licencia CC BY 4.0 .
  10. 1 2 " UniProt: la base de datos universal de conocimiento de proteínas" . Nucleic Acids Research . 45 (D1): D158– D169. Enero de 2017. doi : 10.1093/nar/gkw1099 . PMC 5210571. PMID 27899622 .  
  11. ↑ Ropp PA, Copeland WC (septiembre de 1996). "Clonación y caracterización de la ADN polimerasa mitocondrial humana, ADN polimerasa gamma". Genomics . 36 (3): 449– 458. doi : 10.1006/geno.1996.0490 . PMID 8884268 . 
  12. ↑ Graziewicz MA, Longley MJ, Copeland WC (febrero de 2006). "ADN polimerasa gamma en la replicación y reparación del ADN mitocondrial". Chemical Reviews . 106 (2): 383– 405. doi : 10.1021/cr040463d . PMID 16464011 . 
  13. ↑ Plaza-G AI, Lemishko KM, Crespo R, Truong TQ, Kaguni LS, Cao-García FJ, et al. (febrero de 2023). "Mecanismo de síntesis de ADN por desplazamiento de cadena mediante las actividades coordinadas de la ADN polimerasa mitocondrial humana y SSB" . Nucleic Acids Research . 51 (4): 1750– 1765. doi : 10.1093/nar/gkad037 . PMC 9976888. PMID 36744436 .   
  14. ↑ Giordano C, Powell H, Leopizzi M, De Curtis M, Travaglini C, Sebastiani M, et al. (marzo de 2009). " Miopatía congénita fatal y pseudoobstrucción gastrointestinal debida a mutaciones de POLG1" . Neurology . 72 (12): 1103– 1105. doi : 10.1212/01.wnl.0000345002.47396.e1 . PMC 2821839. PMID 19307547 .   
  15. ↑ Müller-Höcker J, Horvath R, Schäfer S, Hessel H, Müller-Felber W, Kühr J, et al. (febrero de 2011). "Agotamiento del ADN mitocondrial e insuficiencia hepática infantil fatal debido a mutaciones en el gen de la polimerasa γ mitocondrial (POLG): un estudio combinado morfológico/enzimático histoquímico e inmunocitoquímico/bioquímico y genético molecular" . Journal of Cellular and Molecular Medicine . 15 (2): 445– 456. doi : 10.1111/j.1582-4934.2009.00819.x . PMC 3822808. PMID 19538466 .   
  16. ↑ Vermulst M, Bielas JH, Kujoth GC, Ladiges WC, Rabinovitch PS, Prolla TA, et al. (abril de 2007). "Las mutaciones puntuales mitocondriales no limitan la esperanza de vida natural de los ratones". Nature Genetics . 39 (4): 540– 543. doi : 10.1038/ng1988 . PMID 17334366. S2CID 291780 .   
  17. ↑ "Se encontraron 50 interacciones binarias para el término de búsqueda POLG" . Base de datos de interacciones moleculares IntAct . EMBL-EBI . Consultado el 29 de agosto de 2018 .
  18. ↑ Magramo MR (10 de marzo de 2025). "El príncipe Federico de Luxemburgo muere de una enfermedad rara" . CNN . Consultado el 6 de julio de 2025 .

Lecturas adicionales

  • Graziewicz MA, Longley MJ, Copeland WC (febrero de 2006). "ADN polimerasa gamma en la replicación y reparación del ADN mitocondrial". Chemical Reviews . 106 (2): 383– 405. doi : 10.1021/cr040463d . PMID 16464011 . 
  • Hudson G, Chinnery PF (octubre de 2006). "ADN polimerasa gamma mitocondrial y enfermedad humana" . Human Molecular Genetics . 15 Spec No 2: R244– R252. doi : 10.1093/hmg/ddl233 . PMID 16987890 . 
  • Lestienne P (agosto de 1987). "Evidencia de un papel directo de la ADN polimerasa gamma en la replicación del ADN mitocondrial humano in vitro". Biochemical and Biophysical Research Communications . 146 (3): 1146– 1153. Bibcode : 1987BBRC..146.1146L . doi : 10.1016/0006-291X(87)90767-4 . PMID 3619920 . 
  • Ropp PA, Copeland WC (septiembre de 1996). "Clonación y caracterización de la ADN polimerasa mitocondrial humana, ADN polimerasa gamma". Genomics . 36 (3): 449– 458. doi : 10.1006/geno.1996.0490 . PMID 8884268 . 
  • Lecrenier N, Van Der Bruggen P, Foury F (enero de 1997). "Polimerasas de ADN mitocondrial de levadura a hombre: una nueva familia de polimerasas". Gene . 185 (1): 147– 152. doi : 10.1016/S0378-1119(96)00663-4 . PMID 9034326 . 
  • Walker RL, Anziano P, Meltzer PS (marzo de 1997). "Un PAC que contiene el gen de la ADN polimerasa gamma mitocondrial humana (POLG) se localiza en el cromosoma 15q25". Genomics . 40 (2): 376– 378. doi : 10.1006/geno.1996.4580 . PMID 9119411 . 
  • Kapsa RM, Quigley AF, Han TF, Jean-Francois MJ, Vaughan P, Byrne E (octubre de 1998). "El potencial replicativo del ADNmt permanece constante durante el envejecimiento: la actividad de la polimerasa gamma no se correlaciona con la disminución de la actividad de la citocromo oxidasa relacionada con la edad en las plaquetas" . Nucleic Acids Research . 26 (19): 4365– 4373. doi : 10.1093 / nar/26.19.4365 . PMC 147866. PMID 9742236 .  
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  • Agostino A, Valletta L, Chinnery PF, Ferrari G, Carrara F, Taylor RW, et  al. (abril de 2003). "Mutaciones de ANT1, Twinkle y POLG1 en la oftalmoplejía externa progresiva esporádica (PEO)". Neurology . 60 ( 8): 1354– 1356. doi : 10.1212/01.wnl.0000056088.09408.3c . PMID 12707443. S2CID 31209510 .  
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  • Zullo SJ, Butler L, Zahorchak RJ, Macville M, Wilkes C, Merril CR (marzo de 1998). "Localización mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) de la polimerasa gamma mitocondrial humana (POLG) en la banda cromosómica humana 15q24→26, y de la polimerasa gamma mitocondrial de ratón (Polg) en la banda cromosómica de ratón 7E, con confirmación mediante análisis de secuencia directa de cromosomas artificiales bacterianos (BAC)". Cytogenetics and Cell Genetics . 78 ( 3–4 ): 281–284 . doi : 10.1159/000134672 . PMID 9465903 . 
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre trastornos relacionados con POLG.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .