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PIM1

El protooncogén serina/treonina-proteína quinasa Pim-1 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PIM1 . [5] [6] [7] Pim-1 es un protooncogén que codifica la se...

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El protooncogén serina/treonina-proteína quinasa Pim-1 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PIM1 . [5] [6] [7]

Pim-1 es un protooncogén que codifica la serina/treonina quinasa del mismo nombre. El oncogén pim-1 se describió por primera vez en relación con los linfomas de células T murinos , ya que era el locus activado con mayor frecuencia por el virus de la leucemia murina de Moloney . [8] Posteriormente, el oncogén ha sido implicado en múltiples cánceres humanos, incluido el cáncer de próstata , la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias malignas hematopoyéticas . [9] Expresado principalmente en el bazo, el timo, la médula ósea, la próstata, las células epiteliales orales , el hipocampo y el hígado fetal, también se ha descubierto que Pim-1 se expresa en gran medida en cultivos celulares aislados de tumores humanos. [8] Pim-1 está involucrado principalmente en la progresión del ciclo celular , la apoptosis y la activación transcripcional , así como en vías de transducción de señales más generales . [8] El papel de Pim-1 en la señalización oncogénica ha llevado a que se convierta en un objetivo ampliamente estudiado en la investigación del cáncer, con numerosos fármacos candidatos bajo investigación que lo atacan. [10] [11]

Gene

Ubicado en el cromosoma 6 (6p21.2), el gen abarca 5Kb de ADN, incluidos 6 exones y 5 intrones. Se ha demostrado que la expresión de Pim-1 está regulada por la vía JAK/STAT . La unión directa de los factores de transcripción STAT3 y STAT5 al promotor de Pim-1 da como resultado la transcripción de Pim-1. [8] Se ha descubierto que el gen Pim-1 está conservado en perros, vacas, ratones, ratas, pez cebra y C. elegans . Se ha demostrado que los ratones deficientes en Pim-1 son fenotípicamente normales, lo que indica que hay redundancia en la función de esta quinasa. [8] De hecho, las búsquedas de homología de secuencia han demostrado que otras dos quinasas similares a Pim-1, Pim-2 y Pim-3, son estructural y funcionalmente similares. [8] El gen Pim-1 codifica múltiples sitios de inicio de la traducción, lo que da como resultado dos proteínas de 34 y 44 kD. [8]

Estructura de la proteína

La proteína Pim-1 humana, murina y de rata contiene 313 aminoácidos y tiene una identidad de aminoácidos del 94 al 97 %. [8] El sitio activo de la proteína, que va desde los aminoácidos 38 al 290, está compuesto por varios motivos conservados, incluido un motivo de bucle de glicina, un sitio de unión de fosfato y un sitio aceptor de protones. [8] La modificación de la proteína en el aminoácido 67 (lisina a metionina) da como resultado la inactivación de la quinasa. [8]

Activación y estabilización

Pim-1 está principalmente involucrado en la señalización de citocinas y ha sido implicado en muchas vías de transducción de señales . Debido a que la transcripción de Pim-1 es iniciada por STAT3 y STAT5, su producción está regulada por las citocinas que regulan la vía STAT, o factores STAT. Estos incluyen interleucinas (IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL12, IL-15), prolactina, TNFα , EGF e IFNγ , entre otros. [8] Pim-1 en sí puede unirse a reguladores negativos de la vía JAK/STAT, lo que resulta en un ciclo de retroalimentación negativa.

Aunque se sabe poco sobre las modificaciones postranscripcionales de Pim-1, se ha planteado la hipótesis de que Hsp90 es responsable del plegamiento y estabilización de Pim-1, aunque aún debe descubrirse el mecanismo exacto. [8] Además, se ha demostrado que la serina/treonina fosfatasa PP2 degrada Pim-1.

Interacciones

Se ha demostrado que PIM1 interactúa con:

Otros sustratos/socios de unión conocidos de Pim-1 incluyen proteínas involucradas en la regulación de la transcripción (proteína adaptadora nuclear p100 , HP-1 , PAP-1 y TRAF2 / SNX6 ) y la regulación de la vía JAK/STAT ( SOCS1 y SOCS3 ). [8] Además, se ha demostrado que Pim-1 es un cofactor de c-Myc , un factor de transcripción que se cree que regula el 15% de todos los genes, y su sinergia ha estado en la tumorigénesis de próstata. [20]

Pim-1 es capaz de fosforilar muchos objetivos, incluido él mismo. Muchos de sus objetivos están involucrados en la regulación del ciclo celular .

Activa

  • Cdc25 C (regulador positivo de G 1 /S): la activación da como resultado un aumento de G 1 → S [8]
  • Cdc25 C (regulador positivo de G 2 /M): la activación da como resultado un aumento de G 2 → M [8]

Desactiva

  • Mala (proteína proapoptótica): la desactivación da como resultado una mayor supervivencia celular [8]
  • CKI (regulador negativo G1/S): la desactivación da como resultado un aumento de G 1 → S [8]
  • C-TAK1 (inhibidor de Cdc25C): la desactivación da como resultado un aumento de G 2 → M [8]

Implicaciones clínicas

Pim-1 está directamente involucrado en la regulación de la progresión del ciclo celular y la apoptosis, y ha sido implicado en numerosos cánceres, incluyendo cáncer de próstata, linfoma de Burkitt y cáncer oral, así como numerosos linfomas hematopoyéticos. Los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen Pim-1 se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en pacientes coreanos, y también se han encontrado en linfomas difusos de células grandes. [21] Además de mostrar una actividad útil contra una variedad de cánceres, [11] los inhibidores de la quinasa PIM también se han sugerido como posibles tratamientos para la enfermedad de Alzheimer . [22] La expresión de PIM es suficiente para impulsar la resistencia a los agentes antiangiogénicos en modelos de cáncer de próstata y colon, aunque el mecanismo no está completamente dilucidado. [23] Se ha sugerido que un enfoque terapéutico co-dirigido a la inhibición de Pim-1 en el cáncer puede ser preferible, con co-objetivos sugeridos que incluyen la vía PI3K y más. [10] Se encontró que la expresión de PIM1 aumentaba durante el envejecimiento y contribuía al desarrollo de la fibrosis pulmonar. [24]

Inhibidores

Se ha desarrollado una gran cantidad de inhibidores de moléculas pequeñas de PIM1. Los resultados de los ensayos clínicos hasta el momento han demostrado una prometedora actividad anticancerígena, pero los efectos secundarios debidos a una selectividad insuficiente han resultado problemáticos y la investigación continúa para encontrar inhibidores más potentes y selectivos para este objetivo. [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [10] [11]

Ejemplos
  • AZD1208 [32]
  • LGH447 [33]
  • SGI-1776, [34] [35]
  • TP-3654 [36]

Referencias

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Lectura adicional

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