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P110α

La fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa, subunidad catalítica alfa ( símbolo oficial aprobado por HUGO = PIK3CA ; ID de HGNC, HGNC:8975 ), también llamada proteína p110α,...

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La fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa, subunidad catalítica alfa ( símbolo oficial aprobado por HUGO = PIK3CA ; ID de HGNC, HGNC:8975 ), también llamada proteína p110α, es una subunidad catalítica de PI 3-quinasa de clase I. La proteína p110α humana está codificada por el gen PIK3CA . [ 5 ]

Su función fue descubierta por la epidemiología patológica molecular (EPM). [ 6 ]

Función

La fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (también llamada fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)) está compuesta por una subunidad reguladora de 85 kDa y una subunidad catalítica de 110 kDa. La proteína codificada por este gen representa la subunidad catalítica, que utiliza ATP para fosforilar fosfatidilinositoles (PtdIns), PtdIns4P y PtdIns(4,5)P2 . [ 7 ]

La implicación de p110α en el cáncer humano se ha planteado como hipótesis desde 1995. Esta hipótesis se apoya en estudios genéticos y funcionales, incluido el descubrimiento de mutaciones de cambio de sentido activadoras comunes de PIK3CA en tumores humanos comunes. [ 8 ] Se ha descubierto que es oncogénico y está implicado en cánceres de cuello uterino. [ 9 ] Las mutaciones de PIK3CA están presentes en más de un tercio de los cánceres de mama, con un enriquecimiento en los subtipos luminales y en los subtipos positivos para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2 + ). Las tres posiciones de mutación de punto caliente (GLU542, GLU545 e HIS1047) se han descrito ampliamente hasta la fecha. [ 10 ] Si bien datos preclínicos sustanciales muestran una asociación con una activación robusta de la vía y resistencia a las terapias comunes, los datos clínicos no indican que dichas mutaciones estén asociadas con altos niveles de activación de la vía o con un mal pronóstico. Se desconoce si la mutación predice una mayor sensibilidad a los agentes dirigidos a la vía P3K. [ 11 ]

PIK3CA participa en una interacción compleja dentro del microambiente tumoral en este fenómeno. [ 12 ]

Características clínicas

Debido a la asociación entre p110α y el cáncer, [ 13 ] podría ser una diana farmacológica apropiada. Las compañías farmacéuticas están diseñando y caracterizando posibles inhibidores específicos de la isoforma p110α. [ 14 ] [ 15 ]

La presencia de una mutación en el gen PIK3CA puede predecir la respuesta a la terapia con aspirina para el cáncer colorrectal. [ 16 ] [ 17 ]

Se han encontrado mutaciones somáticas activadoras en PIK3CA en el síndrome de Klippel-Trénaunay y en la malformación venosa . [ 18 ] [ 19 ]

El crecimiento excesivo segmentario asociado a PIK3CA incluye trastornos cerebrales como la macrocefalia-malformación capilar (MCAP) y la hemimegalencefalia . También se asocia con el crecimiento excesivo lipomatoso congénito de malformaciones vasculares, nevos epidérmicos y anomalías esqueléticas/espinales ( síndrome CLOVES ) e hiperplasia fibroadiposa (HF). Estas afecciones son causadas por mutaciones heterocigotas (generalmente mosaico somático). [ 20 ]

Inhibición

Todas las PI 3-quinasas son inhibidas por los fármacos wortmannina y LY294002 , pero la wortmannina muestra una mayor eficacia que el LY294002 en las posiciones de mutación de punto caliente. [ 21 ] [ 22 ]

Farmacología

En septiembre de 2017, Copanlisib , que inhibe predominantemente p110α y p110δ, recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (LF) recidivante que han recibido al menos dos terapias sistémicas previas. [ 23 ]

Véase también

Interacciones

Se ha demostrado que P110α interactúa con:

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000121879 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000027665 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Hiles ID, Otsu M, Volinia S, Fry MJ, Gout I, Dhand R, et al. (agosto de 1992). "Fosfatidilinositol 3-quinasa: estructura y expresión de la subunidad catalítica de 110 kd" . Cell . 70 (3): 419– 429. doi : 10.1016/0092-8674(92)90166-A . PMID 1322797 .  
  6. ↑ Ogino S, Lochhead P, Giovannucci E, Meyerhardt JA, Fuchs CS, Chan AT (2013). "Descubrimiento de la mutación PIK3CA del cáncer colorrectal como biomarcador predictivo potencial: poder y promesa de la epidemiología patológica molecular" . Oncogene . 33 ( 23): 2949– 2955. doi : 10.1038/onc.2013.244 . PMC 3818472. PMID 23792451 .  
  7. ↑ "Gen de entrada: PIK3CA" .
  8. ↑ Samuels Y , Waldman T (1 de enero de 2010). «Mutaciones oncogénicas de PIK3CA en cánceres humanos». En Rommel C, Vanhaesebroeck B, Vogt PK (eds.). Fosfoinosítido 3-quinasa en la salud y la enfermedad . Temas actuales en microbiología e inmunología. Vol. 347. Springer Berlin Heidelberg. pp. 21–41 . doi : 10.1007/82_2010_68 . ISBN   978-3-642-14815-6. PMC 3164550 . PMID 20535651 .  
  9. ↑ Ma YY, Wei SJ, Lin YC, Lung JC, Chang TC, Whang-Peng J, et al. (mayo de 2000). "PIK3CA como oncogén en el cáncer de cuello uterino" . Oncogene . 19 (23): 2739– 2744. doi : 10.1038/sj.onc.1203597 . PMID 10851074 .  
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  11. ↑ Zardavas D, Phillips WA, Loi S (enero de 2014). "Mutaciones de PIK3CA en el cáncer de mama: conciliando hallazgos de datos preclínicos y clínicos" . Breast Cancer Research . 16 (1): 201. doi : 10.1186/bcr3605 . PMC 4054885. PMID 25192370 .  
  12. ↑ Fuchs CS, Ogino S (diciembre de 2013). "Terapia con aspirina para el cáncer colorrectal con mutación PIK3CA: ¡simplemente complejo!". Journal of Clinical Oncology . 31 (34): 4358– 4361. doi : 10.1200/jco.2013.52.0080 . PMID 24166520 . 
  13. ↑ Samuels Y, Wang Z, Bardelli A , Silliman N, Ptak J, Szabo S, et al. (abril de 2004). " Alta frecuencia de mutaciones del gen PIK3CA en cánceres humanos". Science . 304 (5670): 554. doi : 10.1126/science.1096502 . PMID 15016963. S2CID 10147415 .   
  14. ↑ Stein RC (septiembre de 2001). "Perspectivas de la inhibición de la fosfoinositida 3-quinasa como tratamiento del cáncer" . Endocrine-Related Cancer . 8 (3). Bioscientifica : 237–248 . doi : 10.1677/erc.0.0080237 . PMID 11566615. S2CID 568427 .  
  15. ↑ Marone R, Cmiljanovic V, Giese B, Wymann MP (enero de 2008). "Dirigiendo la fosfoinositida 3-quinasa: avanzando hacia la terapia". Biochimica et Biophysica Acta . 1784 (1): 159– 185. doi : 10.1016/j.bbapap.2007.10.003 . PMID 17997386 . 
  16. ^ Liao X, Lochhead P, Nishihara R, Morikawa T, Kuchiba A, Yamauchi M, et al. (octubre de 2012). "Uso de aspirina, mutación tumoral PIK3CA y supervivencia al cáncer colorrectal" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 367 (17): 1596–1606 . doi : 10.1056/nejmoa1207756 . PMC 3532946 . PMID 23094721 .   
  17. ↑ Domingo E, Church DN, Sieber O, Ramamoorthy R, Yanagisawa Y, Johnstone E, et al. (diciembre de 2013). "Evaluación de la mutación PIK3CA como predictor del beneficio de la terapia con fármacos antiinflamatorios no esteroideos en el cáncer colorrectal" . Journal of Clinical Oncology . 31 (34): 4297– 4305. doi : 10.1200/jco.2013.50.0322 . PMID 24062397 .  
  18. ↑ Limaye N, Kangas J, Mendola A, Godfraind C, Schlögel MJ, Helaers R, et al. (diciembre de 2015). "Las mutaciones somáticas activadoras de PIK3CA causan malformación venosa" . American Journal of Human Genetics . 97 (6): 914– 921. doi : 10.1016/j.ajhg.2015.11.011 . PMC 4678782. PMID 26637981 .   
  19. ↑ Luks VL, Kamitaki N, Vivero MP, Uller W, Rab R, Bovée JV, et al. (abril de 2015). " Los trastornos linfáticos y otros trastornos vasculares malformativos/de sobrecrecimiento son causados ​​por mutaciones somáticas en PIK3CA" . The Journal of Pediatrics . 166 (4): 1048–54.e1–5. doi : 10.1016/j.jpeds.2014.12.069 . PMC 4498659. PMID 25681199 .   
  20. ↑ Mirzaa G, Conway R, Graham JM Jr, Dobyns WB (1993-01-01). "Espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA" . En Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Fong CT, Mefford HC (eds.). Sobrecrecimiento segmentario relacionado con PIK3CA . Universidad de Washington, Seattle. PMID 23946963 . 
  21. ↑ Thirumal Kumar D, George Priya Doss C (septiembre de 2016). "Papel de las mutaciones de sentido erróneo E542 y E545 de PIK3CA en el cáncer de mama: un enfoque computacional comparativo". Journal of Biomolecular Structure & Dynamics . 35 (12): 2745– 2757. doi : 10.1080/07391102.2016.1231082 . PMID 27581627 . 
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Lecturas adicionales

  • Foster FM, Traer CJ, Abraham SM, Fry MJ (agosto de 2003). "La familia de la fosfoinosítido (PI) 3-quinasa" . Journal of Cell Science . 116 (Pt 15): 3037–3040 . doi : 10.1242/jcs.00609 . PMID 12829733 . 
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  • Pereira B, Chin SF, Rueda OM, Vollan HK, Provenzano E, Bardwell HA, et  al. (mayo de 2016). "Los perfiles de mutación somática de 2433 cánceres de mama refinan sus paisajes genómicos y transcriptómicos" . Nature Communications . 7 11479. Bibcode : 2016NatCo...711479P . doi : 10.1038/ ncomms11479 . PMC 4866047. PMID 27161491 .  
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