PDIA3

La proteína disulfuro-isomerasa A3 ( PDIA3 ), también conocida como proteína regulada por glucosa de 58 kD ( GRP58 ), es una enzima isomerasa codificada por el gen autosómico PDIA3 en humanos. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} Esta proteína se localiza en el retículo endoplasmático (RE) e interactúa con las chaperonas lectinas calreticulina y calnexina (CNX) para modular el plegamiento de las glicoproteínas recién sintetizadas. Se cree que los complejos de lectinas y esta proteína median el plegamiento de proteínas al promover la formación de enlaces disulfuro en sus sustratos de glicoproteínas. ^{[ 9 ]}

La proteína PDIA3 consta de cuatro dominios similares a la tiorredoxina: a, b, b′ y a′. Los dominios a y a′ tienen motivos de sitio activo Cys-Gly-His-Cys (C57-G58-H59-C60 y C406-G407-H408-C409) y son catalíticamente activos. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Los dominios bb′ contienen un sitio de unión a CNX, que está compuesto por residuos cargados positivamente y altamente conservados (K214, K274 y R282) que interactúan con los residuos cargados negativamente del dominio P de CNX. El dominio b′ comprende la mayor parte del sitio de unión, pero el bucle β4-β5 del dominio b proporciona un contacto adicional (K214) para fortalecer la interacción. ^{[ 11 ]} Se forma un enlace disulfuro transitorio entre la cisteína N-terminal en el motivo catalítico y un sustrato, pero en un paso llamado "vía de escape", el enlace se rompe cuando la cisteína C-terminal ataca a la cisteína N-terminal para liberar el sustrato. ^{[ 10 ]}

La proteína PDIA3 es una tiol oxidorreductasa que posee actividad de proteína disulfuro isomerasa . ^{[ 8 ] [ 10 ]} PDIA3 también forma parte del complejo de carga de péptidos de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) , esencial para la formación de la conformación final del antígeno y su exportación desde el retículo endoplasmático a la superficie celular. ^{[ 10 ] [ 12 ]} Esta proteína del retículo endoplasmático interactúa con chaperonas de lectina como la calreticulina y CNX para modular el plegamiento de las proteínas recién sintetizadas. Se cree que PDIA3 participa en el plegamiento de proteínas promoviendo la formación de enlaces disulfuro, y que CNX facilita el posicionamiento de los sustratos junto a las cisteínas catalíticas. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Esta función le permite actuar como sensor redox activando mTORC1 , que a su vez media el ensamblaje del complejo mTOR para adaptar las células al daño oxidativo. Así, PDIA3 regula el crecimiento y la muerte celular según las concentraciones de oxígeno, como en el microambiente hipóxico de los huesos. Además, PDIA3 activa el anclaje celular en los huesos al asociarse con proteínas de la división celular y del citoesqueleto , como la beta- actina y la vimentina , para formar un complejo que controla el plegamiento de TUBB3 y la correcta unión de los microtúbulos al cinetocoro . PDIA3 también participa en la transducción de señales dependiente de citocinas , incluida la señalización de STAT3 . ^{[ 13 ]}

PDIA3 también puede participar en la señalización de la vitamina D (específicamente, calcitriol ) como un receptor unido a la membrana. ^{[ 14 ]}

Se ha demostrado que la regulación negativa de la expresión de ERp57 se correlaciona con un mal pronóstico en el cáncer de cuello uterino en estadio temprano . ^{[ 15 ]} También se ha demostrado que ERp57/PDIA3 se une a fragmentos de ADN específicos en una línea celular de melanoma. ^{[ 16 ]} PDIA3 también está involucrado en la metástasis ósea , que es la fuente más común de recidiva a distancia en el cáncer de mama . ^{[ 13 ]} Además del cáncer, la sobreexpresión de PDIA3 está relacionada con la fibrosis renal , que se caracteriza por la síntesis y secreción excesivas de ECM que conducen al estrés del RE. ^{[ 17 ]}

Se ha demostrado que PDIA3 interactúa con:

• BACE1 , ^{[ 18 ]}
• ERp27 , ^{[ 19 ]}
• tapasin , ^{[ 18 ] [ 11 ]}
• CRT , ^{[ 18 ]} y
• CNX . ^{[ 10 ] [ 18 ] [ 11 ]}

• Procesamiento de antígenos
• complejo mayor de histocompatibilidad

• PDIA3+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.