El purinoceptor P2X 7 es una proteína que en humanos está codificada por el gen P2RX7 . [ 5 ] [ 6 ]
El producto de este gen pertenece a la familia de purinoceptores para ATP . Se han identificado múltiples variantes de empalme alternativo que codificarían diferentes isoformas, aunque algunas cumplen los criterios de degradación mediada por mutaciones sin sentido . [ 7 ]
El receptor se encuentra en los sistemas nerviosos central y periférico, en la microglía , en los macrófagos , en el endometrio uterino y en la retina . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] El receptor P2X 7 también actúa como un receptor de reconocimiento de patrones para la muerte celular apoptótica mediada por ATP extracelular , [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] la regulación del tráfico de receptores, [ 18 ] la degranulación de mastocitos , [ 19 ] [ 20 ] y la inflamación . [ 21 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 22 ] Con respecto a la inflamación, el receptor P2X7 induce el inflamasoma NLRP3 en células mieloides y conduce a la liberación de interleucina-1beta . [ 23 ]
Estructura y cinética
The P2X7 subunits can form homomeric receptors only with a typical P2X receptor structure.[24] The P2X7 receptor is a ligand-gated cation channel that opens in response to ATP binding and leads to cell depolarization. The P2X7 receptor requires higher levels of ATP than other P2X receptors; however, the response can be potentiated by reducing the concentration of divalent cations such as calcium or magnesium.[8][25] Continued binding leads to increased permeability to N-methyl-D-glucamine (NMDG+).[25] P2X7 receptors do not become desensitized readily and continued signaling leads to the aforementioned increased permeability and an increase in current amplitude.[25]
Pharmacology
Agonists
- P2X7 receptors respond to BzATP more readily than ATP.[25]
- ADP and AMP are weak agonists of P2X7 receptors, but a brief exposure to ATP can increase their effectiveness.[25]
- Glutathione has been proposed to act as a P2X7 receptor agonist when present at milimolar levels, inducing calcium transients and GABA release from retinal cells.[10][9]
Antagonists
- The P2X7 receptor current can be blocked by zinc, calcium, magnesium, and copper.[25]
- P2X7 receptors are sensitive to pyridoxalphosphate-6-azophenyl-2',4'-disulphonic acid (PPADS) and relatively insensitive to suramin, but the suramin analog, NF279, is much more effective.
- Oxidized ATP (OxATP) and Brilliant Blue G has also been used for blocking P2X7 in inflammation.[26][27]
- Other blockers include the large organic cations calmidazolium (a calmodulin antagonist) and KN-62 (a CaM kinase II antagonist).[25]
- JNJ-54175446 y JNJ-55308942 son antagonistas selectivos.
Tráfico de receptores
En la microglía , los receptores P2X7 se encuentran principalmente en la superficie celular. [ 28 ] Los residuos de cisteína conservados ubicados en el extremo carboxilo parecen ser importantes para el transporte del receptor a la membrana celular. [ 29 ] Estos receptores se regulan positivamente en respuesta a una lesión del nervio periférico. [ 30 ]
En las células melanocíticas, la expresión del gen P2X7 puede estar regulada por MITF . [ 31 ]
Reclutamiento de panexina
La activación del receptor P2X7 por ATP conduce al reclutamiento de poros de panexina [ 32 ] , que permiten que moléculas pequeñas como el ATP se filtren fuera de las células. Esto permite una mayor activación de los receptores purinérgicos y respuestas fisiológicas como la propagación de ondas citoplasmáticas de calcio [ 33 ] . Además, esto podría ser responsable de la lisis de macrófagos dependiente de ATP a través de la formación de poros de membrana permeables a moléculas más grandes.
Importancia clínica
Inflamación
En las células T, la activación de los receptores P2X7 puede activar las células T o causar su diferenciación, afectar la migración de las células T o (a altos niveles extracelulares de ATP y/o NAD+) inducir la muerte celular. [ 34 ] La enzima CD38 en los linfocitos B y los macrófagos reduce el NAD+ extracelular, promoviendo la supervivencia de las células T. [ 35 ]
dolor neuropático
Se cree que los receptores P2X7 de la microglía están involucrados en el dolor neuropático porque el bloqueo o la eliminación de los receptores P2X7 produce respuestas disminuidas al dolor, como se ha demostrado in vivo . [ 36 ] [ 37 ] Además, la señalización del receptor P2X7 aumenta la liberación de moléculas proinflamatorias como IL-1β , IL-6 y TNF-α . [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] Adicionalmente, los receptores P2X7 se han relacionado con aumentos en citocinas proinflamatorias como CXCL2 y CCL3 . [ 41 ] [ 42 ] Los receptores P2X7 también están relacionados con los receptores P2X4 , que también están asociados con el dolor neuropático mediado por la microglía. [ 28 ]
Osteoporosis
Las mutaciones en este gen se han asociado con una baja densidad mineral ósea de la columna lumbar y una pérdida ósea acelerada en mujeres posmenopáusicas. [ 43 ]
Diabetes
La vía ATP/P2X7R puede desencadenar ataques de linfocitos T contra el páncreas, impidiendo que produzca insulina. Esta respuesta autoinmune podría ser un mecanismo temprano que cause la aparición de la diabetes. [ 44 ] [ 45 ]
Investigación
Posible vínculo con la fibrosis hepática
Un estudio en ratones demostró que el bloqueo de los receptores P2X7 atenúa la aparición de fibrosis hepática. [ 46 ]
Véase también
Referencias
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Enlaces externos
- P2RX7+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .
- Genes en el cromosoma 12 humano
- Canales iónicos