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Asignación de memoria neuronal

La asignación de memoria es un proceso que determina qué sinapsis y neuronas específicas en una red neuronal almacenarán una memoria determinada. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Aunque múltip...

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La asignación de memoria es un proceso que determina qué sinapsis y neuronas específicas en una red neuronal almacenarán una memoria determinada. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Aunque múltiples neuronas pueden recibir un estímulo, solo un subconjunto de ellas inducirá la plasticidad necesaria para la codificación de la memoria. La selección de este subconjunto de neuronas se denomina asignación neuronal . De manera similar, múltiples sinapsis pueden ser activadas por un conjunto dado de entradas, pero mecanismos específicos determinan qué sinapsis realmente codifican la memoria, y este proceso se conoce como asignación sináptica. La asignación de memoria fue descubierta por primera vez en la amígdala lateral por Sheena Josselyn y sus colegas en el laboratorio de Alcino J. Silva . [ 4 ]

A nivel neuronal, las células con niveles más altos de excitabilidad (por ejemplo, menor hiperpolarización posterior lenta [ 5 ] ) tienen más probabilidades de ser reclutadas en una huella de memoria, y existe evidencia sustancial que implica al factor de transcripción celular CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico) en este proceso. [ 5 ] [ 6 ] Ciertas sinapsis en neuronas reclutadas tienen más probabilidades de experimentar un aumento de la fuerza sináptica (conocido como potenciación a largo plazo (LTP)) [ 7 ] y los mecanismos propuestos que podrían contribuir a la asignación a nivel sináptico incluyen el etiquetado sináptico , la captura y el agrupamiento sináptico. [ 3 ]

Asignación neuronal

La asignación neuronal es un fenómeno que explica cómo ciertas neuronas en una red, y no otras que reciben información similar, se comprometen a almacenar una memoria específica. [ 3 ]

El papel de CREB en la asignación neuronal

Múltiples vías de señalización intracelular activan CREB , promoviendo la transcripción y traducción de proteínas diana que favorecen la plasticidad y la asignación neuronal a largo plazo.

El factor de transcripción proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) es un mecanismo bien estudiado de asignación de memoria neuronal. La mayoría de los estudios hasta la fecha utilizan la amígdala como circuito modelo, y las huellas de memoria relacionadas con el miedo en la amígdala están mediadas por la expresión de CREB en las neuronas individuales asignadas a esas memorias. [ 4 ] [ 5 ] [ 8 ] CREB modula los procesos celulares que conducen a la asignación neuronal, particularmente con respecto a la densidad y morfología de las espinas dendríticas . [ 9 ] Muchos de los mecanismos de memoria estudiados hasta la fecha se conservan en diferentes regiones del cerebro, y es probable que los mecanismos de asignación de memoria basada en el miedo encontrados en la amígdala también estén presentes de manera similar para otros tipos de memorias en diferentes regiones del cerebro. [ 3 ] De hecho, Sano y colegas en el laboratorio de Silva demostraron que CREB también regula la asignación de memoria neuronal en la amígdala. [ 10 ]

CREB puede activarse por múltiples vías. Por ejemplo, las vías del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y de la proteína quinasa A (PKA) parecen participar en la asignación neuronal. [ 3 ] Cuando se activan por segundos mensajeros como el AMPc y los iones de calcio, enzimas como la PKA y la MAP quinasa pueden translocarse al núcleo y fosforilar CREB para iniciar la transcripción de genes diana. [ 11 ] [ 12 ] Los inhibidores de PKA pueden bloquear el desarrollo de LTP de larga duración , y esto se acompaña de una reducción en la transcripción de genes modulados por la proteína CREB. [ 13 ]

Metaplasticidad en la asignación neuronal

La metaplasticidad es un término que describe la probabilidad de que un estímulo dado induzca plasticidad neuronal, basándose en la actividad previa experimentada por esa neurona. Varios estudios proporcionan evidencia de que las neuronas que reciben "actividad de cebado" (como neurotransmisores, señales paracrinas u hormonas) minutos o días antes mostrarán un umbral más bajo para la inducción de potenciación a largo plazo (LTP) . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Otros estudios encuentran que la activación de los NMDAR también puede elevar el umbral de estimulación para la inducción de LTP . [ 3 ] Por lo tanto, entradas similares en grupos de neuronas pueden inducir LTP en algunas pero no en otras según la actividad previa de esas neuronas. [ 17 ]

Los mecanismos de señalización implicados en estos efectos metaplásicos incluyen la autofosforilación de αCaMKII , [ 18 ] cambios en la composición de las subunidades del receptor NMDA , [ 19 ] y la activación de los canales de calcio dependientes de voltaje . [ 18 ] [ 20 ] Estos efectos metaplásicos regulan la desestabilización y reconsolidación de la memoria . [ 21 ]

asignación sináptica

La asignación sináptica se refiere a los mecanismos que influyen en cómo las sinapsis almacenan una memoria determinada. [ 3 ] Intrínseco a la idea de asignación sináptica es el concepto de que múltiples sinapsis pueden activarse mediante un conjunto dado de entradas, pero mecanismos específicos determinan qué sinapsis codifican realmente la memoria. La asignación de memorias a sinapsis específicas es clave para determinar dónde se almacenan las memorias .

Etiquetado y captura sináptica

Un estímulo fuerte puede producir tanto una marca en la sinapsis estimulada como una cascada de señalización genómica que conduce a la formación de productos de plasticidad. La marca servirá entonces para capturar estos productos de plasticidad. Una señal débil en una sinapsis cercana puede producir una marca, pero no una señal genómica. Esta marca también puede servir para capturar productos de plasticidad y fortalecer la sinapsis débilmente estimulada. [ 17 ]

La actividad sináptica puede generar una etiqueta sináptica, un marcador que permite a la espina estimulada capturar posteriormente moléculas de plasticidad recién transcritas, como Arc . La actividad sináptica también puede activar la maquinaria de traducción y transcripción . Una estimulación débil puede crear etiquetas sinápticas, pero no activará dicha maquinaria, mientras que una estimulación fuerte sí las creará y activará. Las proteínas relacionadas con la plasticidad (PRP) recién generadas pueden ser capturadas por cualquier sinapsis etiquetada, pero las sinapsis sin etiqueta no son aptas para recibir nuevas PP. Tras un cierto periodo de tiempo, las sinapsis pierden su etiqueta y vuelven a su estado inicial. Además, el suministro de nuevas PRP se agota. Las etiquetas y las nuevas PRP deben coincidir en el tiempo para que se produzca la captura de las PRP. [ 17 ] [ 22 ] [ 23 ]

La marcación sináptica está inversamente relacionada con el tiempo transcurrido entre los estímulos inductores y se considera temporalmente asimétrica. Además, la marcación también está inversamente relacionada con la distancia entre las espinas, una propiedad espacial importante de la marcación. Confirmando las propiedades temporales y espaciales de la marcación sináptica, estudios de imagen posteriores revelaron que existen no solo limitaciones temporales, sino también estructurales que limitan los mecanismos de marcación y captura sináptica. En conjunto, estos estudios demuestran la complejidad de la marcación y captura sináptica y aportan una mayor comprensión de cómo se produce exactamente este mecanismo. [ 3 ]

Agrupación de espinas

El agrupamiento sináptico se refiere a la adición de nuevas espinas a un área dendrítica donde otras espinas se han añadido mediante aprendizaje previo. [ 3 ] El agrupamiento de espinas puede resultar en la amplificación de las entradas sinápticas a través de la comunicación molecular difusible que ocurre cerca de las espinas activadas.1 Por ejemplo, estudios han demostrado que las moléculas de señalización sintetizadas en una espina (por ejemplo, RAS y/o RHOA activados) pueden difundirse e influir en el crecimiento de las espinas en sitios cercanos. [ 24 ] La GTPasa Rho CDC42 también puede contribuir al agrupamiento de espinas al impulsar aumentos de volumen de espinas a largo plazo. Estudios recientes también sugieren que este proceso puede estar regulado por la activación del receptor NMDA y la estimulación del óxido nítrico. [ 3 ] [ 25 ]

La agrupación de espinas en la corteza motora refleja un mecanismo morfológico para el almacenamiento sináptico de recuerdos motores específicos. Estas espinas agrupadas son más estables que las espinas nuevas no agrupadas. Este tipo de adición de espinas ocurre en un patrón específico, lo que significa que las espinas añadidas después de una tarea no se agruparán con las espinas después de una tarea alternativa. [ 26 ] La pérdida de la agrupación de espinas también es una posibilidad, como se muestra en algunos experimentos de condicionamiento del miedo , lo que lleva a la pérdida neta de espinas en la corteza de asociación frontal, una región fuertemente asociada con el condicionamiento del miedo, que se correlaciona fuertemente con la memoria en la recuperación . Una vez que se añadieron espinas después de la extinción del miedo, tenían una orientación similar a las espinas perdidas durante el condicionamiento del miedo original. [ 27 ]

Denise Cai, del laboratorio de Alcino J. Silva , descubrió que los mecanismos de asignación de memoria se utilizan para conectar o vincular recuerdos a lo largo del tiempo. [ 28 ] En sus estudios, demostraron que un recuerdo contextual desencadena la activación de CREB y posteriores aumentos en la excitabilidad en un subconjunto de neuronas CA1 del hipocampo, de modo que un recuerdo contextual posterior, que ocurre dentro de las 5 horas, puede asignarse a algunas de las mismas neuronas CA1 que almacenaron el primer recuerdo contextual. Como consecuencia de esta superposición entre los engramas de memoria CA1 para los dos recuerdos contextuales, el recuerdo de un recuerdo contextual activa la recuperación del segundo recuerdo. Estos estudios también mostraron que los mecanismos de vinculación de la memoria contextual se ven alterados en el cerebro envejecido, y que el aumento de la excitabilidad en un subconjunto de neuronas CA1 revierte estos déficits de vinculación de la memoria. Es muy probable que las alteraciones en CREB y la excitabilidad neuronal en los cerebros envejecidos puedan explicar las anomalías en la vinculación de la memoria y posiblemente los problemas de memoria de la fuente relacionados ( amnesia de la fuente ) asociados con el envejecimiento. En julio de 2018, en un número especial sobre "13 descubrimientos que podrían cambiarlo todo", Scientific American destacó el descubrimiento del laboratorio de Silva sobre la asignación y vinculación de la memoria [ 29 ].

Investigación actual y futura

Integración de la asignación sináptica y neuronal

Los experimentos aún no han investigado la interacción de los mecanismos de asignación entre los niveles neuronal y sináptico. Es muy probable que ambas clases de procesos estén interconectadas, considerando la relación entre neuronas y sinapsis en una red neuronal. Por ejemplo, el etiquetado y la captura sináptica involucrados en la asignación sináptica requieren la asignación de las neuronas a las que pertenecen las sinapsis. Además, los aumentos en la excitabilidad neuronal en un conjunto neuronal dado pueden afectar a algunas dendritas más que a otras, sesgando así el almacenamiento de memoria hacia las sinapsis en dendritas con mayor excitabilidad. [ 30 ] [ 31 ] De manera similar, en las neuronas reclutadas que muestran una mayor excitabilidad, se deben seleccionar sinapsis específicas para almacenar la información en forma de plasticidad sináptica.

Un aspecto de la integración implica la metaplasticidad y cómo la adquisición y el almacenamiento de una memoria cambia el circuito neuronal para afectar el almacenamiento y las propiedades de una memoria subsiguiente. Se ha propuesto la excitabilidad celular como uno de los mecanismos responsables de la metaplasticidad heterosináptica, la modulación de la plasticidad subsiguiente en diferentes sinapsis. [ 32 ] CREB funciona elevando la excitabilidad celular como se describió anteriormente, por lo que también es posible que esté involucrado en la metaplasticidad heterosináptica. El etiquetado y la captura sináptica , como se introdujo en las secciones anteriores, pueden dar como resultado una memoria débil (capaz de desencadenar solo E-LTP), que de otro modo se olvidaría, pero puede fortalecerse y estabilizarse mediante una memoria fuerte (capaz de desencadenar L-LTP), que es una forma de plasticidad heterosináptica.

Investigación futura

A pesar de la extensa investigación sobre los mecanismos individuales de asignación de memoria, existen pocos estudios que investiguen la integración de estos mecanismos. Se ha propuesto que comprender las implicaciones de los mecanismos moleculares, celulares y sistémicos de estos procesos puede dilucidar cómo se coordinan e integran durante la formación de la memoria. [ 3 ] Por ejemplo, la identificación de las proteínas relacionadas con la plasticidad (PRP) involucradas en el marcaje y la captura sináptica, así como las moléculas aguas arriba y aguas abajo de CREB, puede ayudar a revelar posibles interacciones. Investigar la importancia funcional de estos mecanismos requerirá herramientas que puedan manipular y visualizar directamente los procesos involucrados en los mecanismos propuestos in vivo. [ 3 ] Por ejemplo, es posible que las interacciones conductuales atribuidas al marcaje y la captura sináptica sean causadas por aumentos dependientes de la síntesis de proteínas en neuromoduladores como la dopamina , en lugar de por mecanismos de marcaje sináptico. Examinar los efectos conductuales bajo manipulación directa puede ayudar a descartar estas otras posibles causas.

Véase también

Referencias

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