NFAT5

El factor nuclear de células T activadas 5 , también conocido como NFAT5 y a veces TonEBP , es un gen humano que codifica un factor de transcripción que regula la expresión de genes involucrados en el estrés osmótico . ^{[ 5 ]}

El producto de este gen pertenece a la familia de factores de transcripción NFAT ( factores nucleares de células T activadas) . Las proteínas de esta familia desempeñan un papel fundamental en la transcripción génica inducible durante la respuesta inmunitaria . Esta proteína regula la expresión génica inducida por estrés osmótico en células de mamíferos. A diferencia de los miembros monoméricos de esta familia de proteínas, esta proteína existe como un homodímero y forma dímeros estables con elementos de ADN. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. ^{[ 5 ]}

Los tejidos que componen los riñones, la piel y los ojos suelen estar sometidos a estrés osmótico. Cuando el medio extracelular es hipertónico , las células pierden agua y, en consecuencia, se encogen. Para contrarrestar esto, las células aumentan su absorción de sodio para perder menos agua. Sin embargo, un aumento en la concentración iónica intracelular es perjudicial para la célula. Como alternativa, las células pueden sintetizar enzimas y transportadores que aumentan la concentración intracelular de osmolitos orgánicos , que son menos tóxicos que el exceso de iones, pero que también ayudan a retener agua. En condiciones de hiperosmolaridad , se sintetiza NFAT5 y se acumula en el núcleo. NFAT5 estimula la transcripción de los genes de la aldosa reductasa (AR), el cotransportador de cloruro de sodio-betaína ( SLC6A12 ), el cotransportador de sodio/mioinositol ( SLC5A3 ), el transportador de taurina ( SLC6A6 ) y la esterasa diana de la neuropatía, que participan en la producción y absorción de osmolitos orgánicos. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Además, NFAT5 induce proteínas de choque térmico, Hsp70 y proteínas de estrés osmótico. NFAT5 también está implicado en la producción de citocinas. ^{[ 8 ]}

Se ha demostrado que cuando se inhibe NFAT5 en células renales e inmunitarias, estas células se vuelven significativamente más susceptibles al estrés osmótico. Se observó que los ratones deficientes en NFAT5 sufrían una pérdida celular masiva en la médula renal. ^{[ 9 ]} Además, los ratones que expresaban una forma dominante negativa de NFAT5 en sus ojos mostraron una menor viabilidad en un entorno extracelular hipertónico. ^{[ 10 ]}

La familia NFAT consta de cinco formas diferentes: NFAT1 , NFAT2, NFAT3, NFAT4 y NFAT5 (esta proteína). Las proteínas de esta familia se expresan en casi todos los tejidos del cuerpo y son reguladores transcripcionales conocidos en la expresión de citocinas y células inmunitarias. Entre las diferentes formas de NFAT, NFAT5 es un componente importante del sistema de respuesta al estrés hiperosmolar. ^{[ 8 ]} El ADNc de NFAT5 se aisló por primera vez de una biblioteca de ADNc del cerebro humano. El análisis posterior reveló que NFAT5 es un miembro de la familia Rel, que también consta de las proteínas NF-κB y NFATc . La proteína Rel más grande, consta de casi 1500 residuos de aminoácidos. Al igual que las otras proteínas Rel, NFAT5 contiene el dominio de homología Rel , un dominio de unión al ADN conservado . Fuera del dominio de homología Rel , no existen similitudes entre NFAT5 y NF-κB o NFATc. Entre estas diferencias se encuentra la ausencia de sitios de acoplamiento para la calcineurina, que es necesaria para la importación nuclear de NFATc. ^{[ 11 ]} En cambio, NFAT5 es una proteína nuclear constitutiva cuya actividad y localización no dependen de la desfosforilación mediada por calcineurina. ^{[ 8 ] [ 11 ]} El aumento de la transcripción de NFAT5 se correlaciona con la fosforilación mediada por p38 MAPK .

Aunque el mecanismo preciso por el cual la célula detecta el estrés osmótico no está claro, se ha sugerido que Brx , un factor de intercambio de nucleótidos de guanina ( GEF ) localizado cerca de la membrana plasmática, se activa por el estrés osmótico a través de cambios en la estructura del citoesqueleto. Alternativamente, Brx también puede activarse a través de cambios en sus interacciones con posibles moléculas osmosensoras en la membrana celular. ^{[ 12 ]} Tras la activación de Brx, el dominio GEF de Brx facilita la activación de las pequeñas proteínas G de tipo Rho desde su estado GDP inactivo a un estado GTP activo . Además, Brx activado también recluta e interactúa físicamente con JIP4, una proteína andamiaje específica de p38 MAPK . JIP4 se une a las quinasas posteriores, MKK3 y MKK6 . ^{[ 13 ]} Este complejo activa entonces la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK). La activación de p38 MAPK está regulada por Cdc42 y Rac1 . La activación de p38 MAPK es un paso necesario para la expresión de NFAT5. ^{[ 12 ]}

Se ha descubierto que la expresión de NFAT5, tras la hiperosmolaridad, depende de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK). Se observó que la adición de un inhibidor de p38 MAPK se correlacionaba con una disminución de la expresión de NFAT5, incluso en presencia de señales de estrés osmótico. ^{[ 9 ]} Sin embargo, la transcripción posterior del gen NFAT5 por p38 MAPK aún no se ha caracterizado. Se hipotetiza que la fosforilación de p38 MAPK activa c-Fos y los factores reguladores del interferón ( IRF ), que se unen a los sitios de unión de AP-1 y a ISRES (elemento de respuesta estimulado por interferón), respectivamente. La unión a estos sitios activa, en consecuencia, la transcripción de los genes diana. ^{[ 12 ]}

Aunque la activación de NFAT5 mediada por Brx solo se ha examinado en la respuesta de los linfocitos al estrés osmótico, se plantea la hipótesis de que este mecanismo es común en otros tipos de células.

NFAT5 también se ha relacionado con otras funciones biológicas, como el desarrollo embrionario. Los ratones en etapas embrionarias con NFAT5 no funcional mostraron una menor tasa de supervivencia.

NFAT5 también participa en la proliferación celular. La expresión de ARNm de NFAT5 es particularmente alta en células proliferantes. La inhibición de NFAT5 en fibroblastos embrionarios resultó en la detención del ciclo celular . ^{[ 8 ]}

Aunque se ha descubierto que NFAT5 es importante en otros procesos biológicos además de la respuesta al estrés hiperosmótico, el mecanismo por el cual NFAT5 actúa en estos otros procesos aún no se conoce bien.

• NFAT5+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O94916 (Factor nuclear de células T activadas 5) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .