reacción de adición de Michael

En química orgánica , la reacción de Michael o adición de Michael 1,4 es una reacción entre un donador de Michael (un enolato u otro nucleófilo ) y un aceptor de Michael (generalmente un carbonilo α,β-insaturado ) para producir un aducto de Michael mediante la creación de un enlace carbono-carbono en el carbono β del aceptor . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Pertenece a la clase más amplia de adiciones conjugadas y se utiliza ampliamente para la formación suave de enlaces carbono-carbono. ^{[ 3 ]}

La adición de Michael es un método importante y económico en términos de átomos para la formación diastereoselectiva y enantioselectiva de enlaces C–C, y existen muchas variantes asimétricas ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ].}

En este esquema general de adición de Michael, R o R' en el nucleófilo (el donador de Michael) representan sustituyentes electroatractores como grupos acilo , ciano , nitro o sulfona , que hacen que el hidrógeno metilénico adyacente sea lo suficientemente ácido como para formar un carbanión cuando reacciona con la base B : . Para el alqueno (el aceptor de Michael), el sustituyente R" suele ser un carbonilo , lo que hace que el compuesto sea un compuesto carbonílico α,β-insaturado (ya sea una enona o un enal ), o bien R" puede ser cualquier grupo electroatractor.

Como la definió originalmente Arthur Michael , ^{[ 7 ] [ 8 ]} la reacción es la adición de un enolato de una cetona o aldehído a un compuesto carbonílico α,β-insaturado en el carbono β. La definición actual de la reacción de Michael se ha ampliado para incluir nucleófilos distintos de los enolatos . ^{[ 9 ]} Algunos ejemplos de nucleófilos incluyen nucleófilos de carbono doblemente estabilizados como los β-cetoésteres, los malonatos y los β-cianoésteres. El producto resultante contiene un patrón 1,5-dioxigenado muy útil. Los nucleófilos no carbonílicos como el agua, los alcoholes , las aminas y las enaminas también pueden reaccionar con un carbonilo α,β-insaturado en una adición 1,4. ^{[ 10 ]}

Algunos autores han ampliado la definición de la adición de Michael para referirse esencialmente a cualquier reacción de adición 1,4 de compuestos carbonílicos α,β-insaturados. Otros, sin embargo, insisten en que tal uso es un abuso de la terminología y limitan la adición de Michael a la formación de enlaces carbono-carbono mediante la adición de nucleófilos de carbono. Los términos reacción de oxa-Michael y reacción de aza-Michael ^{[ 2 ]} se han utilizado para referirse a la adición 1,4 de nucleófilos de oxígeno y nitrógeno, respectivamente. La reacción de Michael también se ha asociado con reacciones de adición 1,6. ^{[ 11 ]}

En el mecanismo de reacción , hay 1 como nucleófilo: ^{[ 3 ]}

La desprotonación de 1 por una base conduce al carbanión 2 , estabilizado por sus grupos electroatractores. Las estructuras 2a a 2c son tres estructuras de resonancia que se pueden dibujar para esta especie, dos de las cuales tienen iones enolato . Este nucleófilo reacciona con el alqueno electrófilo 3 para formar 4 en una reacción de adición conjugada . Finalmente, el enolato 4 abstrae un protón de la base protonada (o del disolvente) para producir 5 .

La reacción está dominada por consideraciones orbitales, más que electrostáticas. El HOMO de los enolatos estabilizados tiene un coeficiente grande en el átomo de carbono central, mientras que el LUMO de muchos compuestos carbonílicos alfa, beta insaturados tiene un coeficiente grande en el carbono beta. Por lo tanto, ambos reactivos pueden considerarse blandos . Estos orbitales frontera polarizados tienen energías similares y reaccionan eficientemente para formar un nuevo enlace carbono-carbono. ^{[ 12 ]}

Al igual que la adición aldólica , la reacción de Michael puede proceder a través de un enol , un éter de silil enol en la adición de Mukaiyama-Michael o, más comúnmente, un nucleófilo enolato. En este último caso, el compuesto carbonílico estabilizado se desprotona con una base fuerte (enolización dura) o con un ácido de Lewis y una base débil (enolización suave). El enolato resultante ataca la olefina activada con regioselectividad 1,4 , formando un enlace carbono-carbono. Esto también transfiere el enolato al electrófilo . Dado que el electrófilo es mucho menos ácido que el nucleófilo, la rápida transferencia de protones suele devolver el enolato al nucleófilo si el producto es enolizable; sin embargo, se puede aprovechar el nuevo centro de nucleofilicidad si hay un electrófilo adecuado como ligando. Dependiendo de las acididades relativas del nucleófilo y el producto, la reacción puede ser catalítica en medio básico. En la mayoría de los casos, la reacción es irreversible a baja temperatura.

La investigación realizada por Arthur Michael en 1887 en la Universidad de Tufts fue motivada por una publicación de 1884 de Conrad y Kuthzeit sobre la reacción del 2,3-dibromopropionato de etilo con malonato de sodio de dietilo formando un derivado de ciclopropano ^{[ 13 ]} (ahora se reconoce que implica dos reacciones de sustitución sucesivas).

Michael pudo obtener el mismo producto reemplazando el propionato por éster etílico del ácido 2-bromacrílico y se dio cuenta de que esta reacción solo podía funcionar asumiendo una reacción de adición al doble enlace del ácido acrílico . Luego confirmó esta suposición haciendo reaccionar malonato de dietilo y el éster etílico del ácido cinámico, formando el primer aducto de Michael: ^{[ 14 ]}

En ese mismo año, Rainer Ludwig Claisen reclamó la prioridad de la invención. ^{[ 15 ]} Él y T. Komnenos habían observado productos de adición a los dobles enlaces como subproductos a principios de 1883 mientras investigaban las reacciones de condensación del ácido malónico con aldehídos . ^{[ 16 ]} Sin embargo, según el biógrafo Takashi Tokoroyama, esta afirmación carece de fundamento. ^{[ 14 ]}

Los investigadores han ampliado el alcance de las adiciones de Michael para incluir elementos de quiralidad mediante versiones asimétricas de la reacción. Los métodos más comunes implican catálisis de transferencia de fase quiral , como sales de amonio cuaternario derivadas de los alcaloides de la cinchona ; u organocatálisis , que se activa mediante enamina o iminio con aminas secundarias quirales, generalmente derivadas de la prolina . ^{[ 17 ]}

En la reacción entre ciclohexanona y β-nitrostireno que se muestra a continuación, la base prolina se derivatiza y actúa en conjunto con un ácido prótico como el ácido p- toluenosulfónico : ^{[ 18 ]}

La adición syn se ve favorecida con un 99% ee . En el estado de transición que se cree responsable de esta selectividad, la enamina (formada entre el nitrógeno de la prolina y la ciclocetona) y el β-nitrostireno son cofaciales, con el grupo nitro unido por enlace de hidrógeno a la amina protonada en el grupo lateral de la prolina.

Una reacción de Michael bien conocida es la síntesis de warfarina a partir de 4-hidroxicumarina y bencilidenacetona , reportada por primera vez por Link en 1944: ^{[ 19 ]}

Existen varias versiones asimétricas de esta reacción que utilizan catalizadores quirales. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

Ejemplos clásicos de la reacción de Michael son la reacción entre malonato de dietilo (donador de Michael) y fumarato de dietilo (aceptor de Michael), ^{[ 26 ]} la de malonato de dietilo y óxido de mesitilo (que forma dimedona ), ^{[ 27 ]} la de malonato de dietilo y crotonato de metilo , ^{[ 28 ]} la de 2-nitropropano y acrilato de metilo , ^{[ 29 ]} la de fenilcianoacetato de etilo y acrilonitrilo ^{[ 30 ]} y la de nitropropano y metil vinil cetona . ^{[ 31 ]}

Una secuencia clásica en tándem de adiciones de Michael y aldol es la anulación de Robinson .

Adición de Mukaiyama-Michael

En la adición de Mukaiyama-Michael , el nucleófilo es un éter de silil enol y el catalizador suele ser tetracloruro de titanio : ^{[ 32 ] [ 33 ]}

Reacción de 1,6-Michael

La reacción de 1,6-Michael procede mediante un ataque nucleofílico sobre el carbono 𝛿 de un α,β-${\displaystyle \gamma }$, aceptor de Michael 𝛿 -diinsaturado. ^{[ 34 ] [ 35 ]} El mecanismo de adición 1,6 es similar al de adición 1,4, con una excepción: el ataque nucleofílico ocurre en el carbono 𝛿 del aceptor de Michael. ^{[ 35 ]} Sin embargo, la investigación muestra que la organocatálisis a menudo favorece la adición 1,4. ^{[ 34 ]} En muchas síntesis donde se favoreció la adición 1,6, el sustrato contenía ciertas características estructurales. ^{[ 35 ]} La investigación ha demostrado que los catalizadores también pueden influir en la regioselectividad y enantioselectividad de una reacción de adición 1,6. ^{[ 35 ]}

Por ejemplo, la imagen a continuación muestra la adición de bromuro de etilmagnesio al sorbato de etilo 1 usando un catalizador de cobre con un ligando josiphos ( R,S )-(–)-3 invertido. ^{[ 35 ]} Esta reacción produjo el producto de adición 1,6 2 con un rendimiento del 0%, el producto de adición 1,6 3 con un rendimiento aproximado del 99% y el producto de adición 1,4 4 con un rendimiento inferior al 2%. Este catalizador en particular y este conjunto de condiciones de reacción condujeron a la adición de Michael 1,6 mayoritariamente regioselectiva y enantioselectiva del sorbato de etilo 1 al producto 3 .