Hispanopedia WikiLa anulación de Robinson es una reacción química empleada en química orgánica para la formación de anillos. Fue descubierta por Robert Robinson en 1935 como un método para crear un anillo de seis miembros mediante la formación de tres nuevos enlaces carbono-carbono. [ 1 ] El método utiliza una cetona y una metil vinil cetona para formar una cetona α,β-insaturada en un anillo de ciclohexano mediante una adición de Michael seguida de una condensación aldólica . Este procedimiento es uno de los métodos clave para la formación de sistemas de anillos fusionados.
La formación de ciclohexenona y sus derivados es importante en química por su aplicación en la síntesis de muchos productos naturales y otros compuestos orgánicos interesantes, como antibióticos y esteroides . [ 2 ] Específicamente, la síntesis de cortisona se completa mediante la anulación de Robinson. [ 3 ]
El artículo inicial sobre la anulación de Robinson fue publicado por William Rapson y Robert Robinson mientras Rapson estudiaba en Oxford con el profesor Robinson. Antes de su trabajo, las síntesis de ciclohexenona no se derivaban del componente de cetona α,β-insaturada. Los enfoques iniciales acoplaban la metil vinil cetona con un naftol para dar un naftolóxido, pero este procedimiento no era suficiente para formar la ciclohexenona deseada. Esto se atribuyó a condiciones inadecuadas de la reacción. [ 1 ]
Robinson y Rapson descubrieron en 1935 que la interacción entre la ciclohexanona y la cetona α,β-insaturada producía la ciclohexenona deseada. Sigue siendo uno de los métodos clave para la construcción de compuestos de anillo de seis miembros. Debido a su amplio uso, se han investigado muchos aspectos de la reacción, como las variaciones de los sustratos y las condiciones de reacción, tal como se analiza en la sección de alcance y variaciones. [ 4 ] Robert Robinson ganó el Premio Nobel de Química en 1947 por su contribución al estudio de los alcaloides. [ 5 ]
Mecanismo de reacción
El procedimiento original de la anulación de Robinson comienza con el ataque nucleofílico de una cetona en una reacción de Michael sobre una vinilcetona para producir el aducto de Michael intermedio. El cierre de anillo subsiguiente de tipo aldólico conduce al cetoalcohol, que luego se deshidrata para producir el producto de anulación.
En la reacción de Michael, la cetona se desprotona mediante una base para formar un nucleófilo enolato que ataca al aceptor de electrones (en rojo). Este aceptor suele ser una cetona α,β-insaturada, aunque también pueden funcionar aldehídos , derivados de ácidos y compuestos similares (véase el alcance). En el ejemplo que se muestra aquí, la regioselectividad viene determinada por la formación del enolato termodinámico. Alternativamente, la regioselectividad se controla a menudo utilizando una β-dicetona o un β-cetoéster como componente enolato, ya que la desprotonación en el carbono flanqueado por los grupos carbonilo se ve fuertemente favorecida. La condensación aldólica intramolecular tiene lugar entonces de tal manera que se forma el anillo de seis miembros. En el producto final, los tres átomos de carbono del sistema α,β-insaturado y el carbono α a su grupo carbonilo forman el puente de cuatro carbonos del anillo recién formado.
Para evitar una reacción entre el enolato original y el producto ciclohexenona , el aducto de Michael inicial a menudo se aísla primero y luego se cicla para dar la octalona deseada en un paso separado. [ 6 ]
Estereoquímica
Se han completado estudios sobre la formación de las hidroxicetonas en el esquema de reacción de anulación de Robinson. El compuesto trans se ve favorecido debido a los efectos antiperiplanares de la condensación aldólica final en reacciones controladas cinéticamente. Sin embargo, también se ha descubierto que la ciclación puede proceder en orientación sinclinal. La figura siguiente muestra las tres posibles vías estereoquímicas, asumiendo un estado de transición en conformación de silla. [ 7 ]
Se ha postulado que la diferencia en la formación de estos estados de transición y sus productos correspondientes se debe a interacciones con el disolvente. Scanio descubrió que cambiar el disolvente de la reacción de dioxano a DMSO produce una estereoquímica diferente en el paso D anterior. Esto sugiere que la presencia de disolventes próticos o apróticos da lugar a diferentes estados de transición. [ 8 ]
Clasificación mecanicista
La anulación de Robinson es un ejemplo notable de una clase más amplia de transformaciones químicas denominadas reacciones de Michael-aldol en tándem, que combinan secuencialmente la adición de Michael y la reacción aldólica en una sola reacción. Al igual que en la anulación de Robinson, la adición de Michael suele ocurrir primero para unir los dos reactivos, y luego la reacción aldólica procede intramolecularmente para generar el sistema de anillos en el producto. Generalmente se generan anillos de cinco o seis miembros.
Alcance y variaciones
Condiciones de reacción
Aunque la anulación de Robinson generalmente se lleva a cabo en condiciones básicas, se han realizado reacciones en diversas condiciones. Heathcock y Ellis informan resultados similares al método catalizado por bases utilizando ácido sulfúrico . [ 2 ] La reacción de Michael puede ocurrir en condiciones neutras a través de una enamina . Una base de Mannich puede calentarse en presencia de la cetona para producir el aducto de Michael. [ 6 ] Se ha informado de la preparación exitosa de compuestos utilizando los métodos de anulación de Robinson. [ 9 ]
El aceptador de Michael
Un aceptor típico de Michael es una cetona α,β-insaturada, aunque los aldehídos y los derivados de ácidos también funcionan. Además, Bergmann et al. informan que se pueden usar como aceptores donadores como nitrilos , compuestos nitro, sulfonas y ciertos hidrocarburos . [ 10 ] En general, los aceptores de Michael son olefinas activadas como las que se muestran a continuación, donde EWG se refiere a un grupo atractor de electrones como ciano, cetona o éster, como se muestra.
Reacción de Wichterle
La reacción de Wichterle es una variante de la anulación de Robinson que reemplaza la metil vinil cetona por 1,3-dicloro- cis -2-buteno. Esto constituye un ejemplo del uso de un aceptor de Michael distinto de la cetona α,β-insaturada típica. El 1,3-dicloro- cis -2-buteno se emplea para evitar la polimerización o condensación indeseables durante la adición de Michael. [ 11 ]
Anulación de Hauser
La secuencia de reacción en la anulación de Hauser relacionada consiste en una adición de Michael seguida de una condensación de Dieckmann y, finalmente, una eliminación. La condensación de Dieckmann es una reacción química intramolecular de cierre de anillo similar de diésteres con una base para dar β-cetoésteres. El donador de Hauser es una sulfona aromática o un metilenosulfóxido con un grupo éster carboxílico en la posición orto. El aceptor de Hauser es un aceptor de Michael . En la publicación original de Hauser, el 2-carboxibencilfenilsulfóxido de etilo reacciona con pent-3-eno-2-ona con LDA como base en THF a −78 °C. [ 12 ]
Anulación asimétrica de Robinson
La síntesis asimétrica de productos de anulación de Robinson suele implicar el uso de un catalizador de prolina . Algunos estudios describen el uso de L-prolina, así como de otras aminas quirales , como catalizadores en ambas etapas de la reacción de anulación de Robinson. [ 13 ] La ventaja de utilizar la catálisis con prolina ópticamente activa radica en su estereoselectividad, con excesos enantioméricos del 60-70%. [ 14 ]
Wang y otros informaron sobre la síntesis en un solo paso de tiocromenos quirales mediante una anulación de Robinson organocatalítica. [ 15 ]
Aplicaciones a la síntesis
La cetona de Wieland-Miescher es el producto de la anulación de Robinson entre la 2-metilciclohexano-1,3-diona y la metil vinil cetona. Este compuesto se utiliza en la síntesis de muchos esteroides con importantes propiedades biológicas y puede hacerse enantiopuro mediante catálisis con prolina. [ 14 ]
F. Dean Toste y colaboradores [ 16 ] han utilizado la anulación de Robinson en la síntesis total de (+)-fawcettimina, un alcaloide tetracíclico de Lycopodium que tiene una aplicación potencial para inhibir la acetilcolinesterasa .
Ruta enantioselectiva para la síntesis de platensimicina.
Científicos de Merck descubrieron platensimicina , un nuevo compuesto antibiótico prometedor con potenciales aplicaciones medicinales, como se muestra en la imagen adjunta. [ 17 ]
La síntesis inicial produjo una forma racémica del compuesto mediante una reacción de eterificación intramolecular de los motivos de alcohol y el doble enlace. Yamamoto y colaboradores informan del uso de una anulación de Robinson intramolecular alternativa para proporcionar una síntesis enantioselectiva directa del núcleo tetracíclico de la platensimicina. Se informó que el paso clave de la anulación de Robinson se llevó a cabo en un solo recipiente utilizando L-prolina para el control quiral. Las condiciones de reacción se pueden ver a continuación. [ 18 ]
Referencias
- 1 2 Rapson, William Sage; Robinson, Robert (1935). "307. Experimentos sobre la síntesis de sustancias relacionadas con los esteroles. Parte II. Un nuevo método general para la síntesis de ciclohexenonas sustituidas". Journal of the Chemical Society (Resumen) : 1285. doi : 10.1039/JR9350001285 .
- 1 2 Heathcock, Clayton H.; Ellis, John E.; McMurry, John E.; Coppolino, Anthony (1971). "Anelaciones de Robinson catalizadas por ácido". Tetrahedron Letters . 12 (52): 4995– 96. doi : 10.1016/s0040-4039(01)97609-9 .
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- Reacciones de nombres
- Reacciones de adición
- Reacciones de formación de enlaces carbono-carbono