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metoxiflurano

El metoxiflurano , vendido bajo la marca Penthrox (el "silbato verde"), entre otras, es un medicamento inhalado que se usa principalmente para reducir el dolor después de una le...

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El metoxiflurano , vendido bajo la marca Penthrox (el "silbato verde"), entre otras, es un medicamento inhalado que se usa principalmente para reducir el dolor después de una lesión. [ 9 ] [ 10 ] También puede usarse para reducir el dolor asociado con procedimientos médicos menores. [ 11 ] El inicio del alivio del dolor es rápido y una dosis estándar generalmente dura hasta 30 minutos. [ 11 ] Su uso solo se recomienda bajo supervisión médica directa. [ 9 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen ansiedad , dolor de cabeza, somnolencia , tos y náuseas. [ 9 ] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas renales , problemas hepáticos , presión arterial baja y reacciones anestésicas graves como hipertermia maligna . [ 9 ] [ 11 ] Puede utilizarse durante el embarazo o la lactancia , sin embargo, puede haber efectos secundarios dañinos adicionales. [ 8 ] [ 12 ] Solo se recomienda en personas con un nivel normal de conciencia y presión arterial y frecuencia cardíaca estables. [ 11 ] Se clasifica como un anestésico volátil . [ 11 ]

Fue creado por primera vez en 1948 por William T. Miller y comenzó a usarse en medicina en la década de 1960. [ 13 ] Se utilizó como anestésico general desde su introducción en 1960 hasta finales de la década de 1970. [ 14 ] En 1999, el fabricante suspendió el metoxiflurano en los Estados Unidos, y en 2005 la Administración de Alimentos y Medicamentos lo retiró del mercado, debido a informes de nefrotoxicidad y hepatotoxicidad. [ 14 ] [ 15 ] A partir de abril de 2025, se utiliza en Nueva Zelanda, Australia, Irlanda y el Reino Unido para el dolor agudo. [ 9 ] [ 16 ] [ 17 ]

Uso médico

Inhalador portátil de metoxiflurano
Paciente autoadministrándose Penthrox en un hospital de Australia.

El metoxiflurano se utiliza para aliviar el dolor moderado o intenso resultante de un traumatismo. [ 10 ] [ 9 ] También puede utilizarse para episodios breves de dolor como resultado de procedimientos. [ 11 ]

Cada dosis dura aproximadamente 30  minutos. [ 18 ] El alivio del dolor comienza después de 6–8 respiraciones y continúa durante varios minutos después de detener la inhalación. [ 19 ] La dosis máxima recomendada es de 6  mililitros por día o 15  mililitros por semana debido al riesgo de problemas renales, y no se recomienda su uso en días consecutivos. [ 11 ] A pesar del potencial de problemas renales cuando se usa en dosis anestésicas, no se han reportado efectos adversos significativos cuando se usa en las dosis más bajas (hasta 6  mililitros) utilizadas para el alivio del dolor. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Debido al riesgo de toxicidad renal, el metoxiflurano está contraindicado en personas con enfermedad renal preexistente o diabetes mellitus , y no se recomienda su administración junto con tetraciclinas u otros fármacos potencialmente nefrotóxicos o inductores de enzimas . [ 21 ]

Se autoadministra a niños y adultos mediante un dispositivo inhalador portátil. [ 23 ] [ 20 ] [ 24 ] [ 21 ] Una alternativa no opioide a la morfina , también es más fácil de usar que el óxido nitroso . [ 11 ] Un dispositivo inhalador portátil, desechable y de un solo uso, junto con un  vial de vidrio marrón de 3 mililitros de metoxiflurano, permite que las personas conscientes y hemodinámicamente estables (incluidos los niños mayores de 5  años) se autoadministren el medicamento bajo supervisión. [ 11 ]

En la atención prehospitalaria, Penthrox ofrece una alternativa a Entonox , ya que es más pequeño, más ligero y no está contraindicado en casos de lesiones torácicas. [ 25 ]

Efectos secundarios

El consenso actual es que el uso de metoxiflurano debe restringirse solo a individuos sanos y solo en dosis inferiores a 2,5 MAC horas. [ 26 ] [ 27 ] El Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional mantiene un límite de exposición recomendado para el metoxiflurano como gas anestésico residual de 2 ppm (13,5  mg/m³ ) durante 60 minutos. [ 28 ] El Manual Australiano de Medicamentos recomienda no más de 6 ml en un día y no más de 15 ml en un período de 7 días. [ 8 ]

Riñón

La asociación entre el metoxiflurano y la lesión renal aguda se informó por primera vez en un estudio de caso de tres pacientes en 1964. [ 29 ] En 1966 se publicó otro informe en el que 17 de 95 pacientes (18 %) que recibieron metoxiflurano como anestésico general desarrollaron insuficiencia renal de alto gasto resistente a la vasopresina y a la administración de líquidos (producción de grandes volúmenes de orina poco concentrada) y alteraciones en los electrolitos séricos. La mayoría de estos casos se resolvieron en 2 a 3 semanas, pero la evidencia de disfunción renal persistió en algunos pacientes durante más de un año. [ 30 ]

En comparación con el halotano , el metoxiflurano produce anomalías en la función renal dependientes de la dosis. Los autores demostraron que se produjo nefrotoxicidad subclínica tras la administración de metoxiflurano a la concentración alveolar mínima (CAM) durante 2,5 a 3 horas (2,5 a 3 CAM horas), mientras que la toxicidad manifiesta estuvo presente en todos los pacientes a dosis superiores a 5 CAM horas. [ 26 ] Este estudio proporcionó un modelo que se utilizaría para la evaluación de la nefrotoxicidad de los anestésicos volátiles durante las próximas dos décadas. [ 31 ] Además, se ha informado que el uso concomitante de tetraciclinas y metoxiflurano produce toxicidad renal mortal. [ 32 ]

Hígado

En 1966 comenzaron a aparecer informes de hepatotoxicidad grave e incluso mortal relacionada con el uso de metoxiflurano. [ 33 ] [ 34 ]

Mecanismo

La biodegradación del metoxiflurano comienza inmediatamente. La toxicidad renal y hepática observada después de dosis anestésicas es atribuible a uno o más metabolitos producidos por la O- desmetilación del metoxiflurano. Los productos de este proceso catabólico incluyen ácido metoxifluoroacético (MFAA), ácido dicloroacético (DCAA) y fluoruro inorgánico. [ 27 ] La nefrotoxicidad del metoxiflurano es dosis-dependiente [ 30 ] [ 35 ] [ 36 ] e irreversible, resultante de la O-desmetilación del metoxiflurano a fluoruro y DCAA. [ 11 ] No está del todo claro si el fluoruro en sí es tóxico; puede ser simplemente una medida sustitutiva de algún otro metabolito tóxico . [ 37 ] La formación simultánea de fluoruro inorgánico y DCAA es única de la biotransformación del metoxiflurano en comparación con otros anestésicos volátiles, y esta combinación es más tóxica que el fluoruro solo. Esto puede explicar por qué la formación de fluoruro a partir de metoxiflurano se asocia con nefrotoxicidad, mientras que la formación de fluoruro a partir de otros anestésicos volátiles (como enflurano y sevoflurano ) no lo está. [ 38 ]

Farmacocinética

El metoxiflurano tiene una solubilidad lipídica muy alta, lo que le confiere una farmacocinética muy lenta [ 34 ] (características de inducción y recuperación); esto resulta indeseable para su aplicación rutinaria en el ámbito clínico. Los estudios iniciales realizados en 1961 revelaron que, en individuos sanos no premedicados , la inducción de la anestesia general con metoxiflurano- oxígeno solo o con óxido nitroso era difícil o incluso imposible con los vaporizadores disponibles en ese momento. Se observó la necesidad de administrar un anestésico intravenoso, como el tiopental sódico, para asegurar una inducción suave y rápida. Además, se comprobó que, tras la inducción con tiopental, era necesario administrar óxido nitroso durante al menos diez minutos antes de que se acumulara una cantidad suficiente de metoxiflurano en el torrente sanguíneo para garantizar un nivel adecuado de anestesia. Esto ocurría a pesar de utilizar un flujo elevado (litros por minuto) de óxido nitroso y oxígeno, y de que los vaporizadores suministraran la máxima concentración posible de metoxiflurano. [ 39 ]

De forma similar a su farmacocinética de inducción, el metoxiflurano presenta características de recuperación muy lentas y algo impredecibles. Durante los estudios clínicos iniciales en 1961, el tiempo promedio de recuperación tras la interrupción del metoxiflurano fue de 59  minutos después de su administración durante un promedio de 87  minutos. El tiempo máximo de recuperación fue de 285  minutos, tras 165  minutos de administración de metoxiflurano. [ 39 ]

Farmacodinámica

Corazón

Los efectos del metoxiflurano en el sistema circulatorio se asemejan a los del éter dietílico. [ 40 ] En perros, la anestesia con metoxiflurano provoca una disminución moderada de la presión arterial con cambios mínimos en la frecuencia cardíaca y ningún efecto significativo sobre la glucosa en sangre , la epinefrina o la norepinefrina . El sangrado y el aumento de la presión parcial arterial de dióxido de carbono (PaCO 2 ) inducen disminuciones adicionales de la presión arterial, así como aumentos de la glucosa en sangre, la epinefrina y la norepinefrina. [ 41 ] En humanos, el metoxiflurano produce cierta disminución de la presión arterial, pero el gasto cardíaco , el volumen sistólico y la resistencia periférica total solo se deprimen mínimamente. Su efecto sobre la circulación pulmonar es insignificante y no predispone al corazón a arritmias cardíacas . [ 39 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

Pulmones

A diferencia del éter dietílico, el metoxiflurano es un depresor respiratorio significativo. En perros, el metoxiflurano provoca una disminución dosis-dependiente de la frecuencia respiratoria y una marcada disminución del volumen respiratorio por minuto , con una disminución relativamente leve del volumen corriente . En humanos, el metoxiflurano provoca una disminución dosis-dependiente del volumen corriente y del volumen por minuto, con una frecuencia respiratoria relativamente constante. [ 40 ] El efecto neto de estos cambios es una profunda depresión respiratoria, como lo demuestra la retención de CO₂ con una disminución concomitante del pH arterial (esto se denomina acidosis respiratoria ) cuando se permite a los sujetos anestesiados respirar espontáneamente durante cualquier período de tiempo. [ 39 ]

Dolor

Aunque la alta solubilidad sanguínea del metoxiflurano suele ser indeseable, esta propiedad lo hace útil en ciertas situaciones: persiste en el compartimento lipídico del cuerpo durante mucho tiempo, proporcionando sedación y analgesia hasta bien entrado el período postoperatorio. [ 45 ] [ 40 ] Hay datos sustanciales que indican que el metoxiflurano es un agente analgésico y sedante eficaz en dosis subanestésicas. [ 23 ] [ 20 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] La autoadministración supervisada de metoxiflurano en niños y adultos puede conducir brevemente a una sedación profunda, [ 20 ] y se ha utilizado como analgésico controlado por el paciente para procedimientos dolorosos en niños en los servicios de urgencias hospitalarias . [ 24 ] Durante el parto , la administración de metoxiflurano produce una analgesia significativamente mejor, menos agitación psicomotora y solo un poco más de somnolencia que el tricloroetileno. [ 48 ]

Penthrox, comúnmente conocido como el "silbato verde", se ha ofrecido en hospitales a mujeres para procedimientos dolorosos de inserción y extracción de dispositivos intrauterinos . [ 57 ]

Sistema nervioso central

Al igual que otros anestésicos inhalatorios , el mecanismo de acción exacto no está claramente definido y probablemente involucra múltiples dianas moleculares en el cerebro y la médula espinal. [ 58 ] [ 59 ] El metoxiflurano es un modulador alostérico positivo de los receptores GABA A y de glicina, como se ha demostrado en estudios electrofisiológicos . [ 60 ] [ 61 ] Este mecanismo es compartido con los alcoholes que producen anestesia general . [ 62 ]

Propiedades químicas

Un modelo que llena el espacio, o estructura tridimensional, de la molécula de metoxiflurano, en rojo, amarillo, verde, negro y blanco.
Modelo de relleno espacial (estructura molecular tridimensional) del metoxiflurano

Con una fórmula molecular de C₃H₄Cl₂F₂O y una fórmula estructural condensada de CHCl₂CF₂OCH₃ , el nombre de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) para el metoxiflurano es 2,2 -dicloro-1,1-difluoro - 1-metoxietano. Es un éter halogenado en forma de líquido transparente e incoloro , y su vapor tiene un fuerte aroma afrutado. Es miscible con etanol , acetona , cloroformo , éter dietílico y aceites fijos . Es soluble en caucho . [ 18 ]

Con una concentración alveolar mínima (CAM) de 0,16 %, [ 63 ] el metoxiflurano es un agente anestésico extremadamente potente. Es un potente analgésico a concentraciones muy inferiores a las anestésicas completas. [ 24 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 45 ] Debido a su baja volatilidad y su punto de ebullición muy alto (104,8  °C a 1  atmósfera), [ 67 ] el metoxiflurano tiene una baja presión de vapor a temperatura ambiente y presión atmosférica . Por lo tanto, es bastante difícil vaporizar el metoxiflurano utilizando vaporizadores anestésicos convencionales . [ 68 ]

El enlace carbono-flúor, componente de todos los compuestos organofluorados, es el enlace químico más fuerte en química orgánica. Además, este enlace se acorta y se fortalece a medida que se añaden más átomos de flúor al mismo carbono en una molécula dada. Por ello, los fluoroalcanos son algunos de los compuestos orgánicos químicamente más estables . [ 70 ]

Historia

El metoxiflurano se ha utilizado desde la década de 1970 en Australia como analgésico de emergencia para uso a corto plazo por las Fuerzas Armadas Australianas y Neozelandesas , [ 23 ] los servicios de ambulancia australianos , [ 20 ] [ 46 ] [ 47 ] y tanto St John Ambulance [ 71 ] como Wellington Free Ambulance [ 72 ] en Nueva Zelanda. Desde 2018, también lo han utilizado algunos servicios médicos de emergencia en Alemania [ 73 ] y Austria. Los inhaladores de metoxiflurano se conocen como «silbatos verdes» debido al color verde de su carcasa. [ 74 ]

Todos los agentes anestésicos volátiles que se utilizan actualmente son compuestos organofluorados . Aparte de la síntesis del Freón ( Thomas Midgley Jr. y Charles F. Kettering , 1928) [ 75 ] y el descubrimiento del Teflón ( Roy J. Plunkett , 1938) [ 76 ] , el campo de la química de los organofluorados no había atraído mucha atención hasta 1940 debido a la extrema reactividad del flúor elemental , que debía producirse in situ para su uso en reacciones químicas. El desarrollo de la química de los organofluorados fue un resultado del Proyecto Manhattan nuclear de la Segunda Guerra Mundial , durante el cual se produjo flúor elemental a escala industrial por primera vez. [ 77 ]

La necesidad de flúor surgió de la necesidad de separar el isótopo uranio-235 ( ²³⁵U ) del uranio-238 ( ²³⁸U ) porque el primero, presente en el uranio natural en una concentración inferior al 1%, es fisionable (capaz de mantener una reacción en cadena nuclear de fisión nuclear con neutrones térmicos ) [ 78 ] , mientras que el segundo no lo es. Los miembros del Comité MAUD (especialmente Francis Simon y Nicholas Kurti ) propusieron el uso de la difusión gaseosa para la separación de isótopos, ya que, según la ley de Graham, la velocidad de difusión es inversamente proporcional a la masa molecular [ 79 ] . Tras una extensa búsqueda, se determinó que el hexafluoruro de uranio (UF₆ ) era el compuesto de uranio más adecuado para el proceso de difusión gaseosa [ 80 ] . Se necesita flúor elemental en la producción de UF₆ [ 81 ] .

Fue necesario superar obstáculos en el manejo tanto del flúor como del UF₆ . Antes de construir la planta de enriquecimiento por difusión gaseosa K-25 , se requirió el desarrollo de compuestos químicos no reactivos que pudieran utilizarse como recubrimientos , lubricantes y juntas para las superficies que entrarían en contacto con el gas UF₆ (una sustancia altamente reactiva y corrosiva ) . William T. Miller, profesor de química orgánica en la Universidad de Cornell , fue seleccionado para desarrollar dichos materiales debido a su experiencia en química de organofluorados. Miller y su equipo desarrollaron varios polímeros de clorofluorocarbono novedosos y no reactivos que se utilizaron en esta aplicación. [ 82 ]

Miller y su equipo continuaron desarrollando la química de los organofluorados después del final de la Segunda Guerra Mundial y el metoxiflurano se sintetizó en 1948. [ 83 ]

En 1968, Robert Wexler de Abbott Laboratories desarrolló el Analgizer, un inhalador desechable que permitía la autoadministración de vapor de metoxiflurano en el aire para la analgesia . [ 84 ] El Analgizer consistía en un cilindro de polietileno  de 5 pulgadas de largo y 1  pulgada de diámetro con una  boquilla de 1 pulgada de largo. El dispositivo contenía una mecha enrollada de fieltro de polipropileno que contenía 15 mililitros de metoxiflurano. Debido a la simplicidad del Analgizer y las características farmacológicas del metoxiflurano, era fácil para los pacientes autoadministrarse el medicamento y lograr rápidamente un nivel de analgesia consciente que podía mantenerse y ajustarse según fuera necesario durante un período de tiempo que duraba desde unos pocos minutos hasta varias horas. El suministro de 15 mililitros de metoxiflurano generalmente duraba de dos a tres horas, tiempo durante el cual el usuario a menudo tenía amnesia parcial de la sensación de dolor; el dispositivo podía recargarse si era necesario. [ 51 ] Se encontró que el Analgizer era seguro, efectivo y sencillo de administrar en pacientes obstétricas durante el parto, así como para pacientes con fracturas óseas y luxaciones articulares , [ 51 ] y para cambios de apósitos en pacientes quemados . [ 50 ] Cuando se usa para analgesia de parto, el Analgizer permite que el parto progrese normalmente y sin efecto adverso aparente en las puntuaciones de Apgar . [ 51 ] Todos los signos vitales permanecen normales en pacientes obstétricas, recién nacidos y pacientes lesionados. [ 51 ] El Analgizer se utilizó ampliamente para analgesia y sedación hasta principios de la década de 1970, de una manera que anticipó las bombas de infusión de analgesia controlada por el paciente de hoy. [ 48 ] [ 49 ] [ 52 ] [ 53 ] El inhalador Analgizer fue retirado en 1974, pero el uso de metoxiflurano como sedante y analgésico continúa en Australia y Nueva Zelanda en forma del inhalador Penthrox. [ 23 ] [ 20 ] [ 24 ] [ 21 ]  Durante 2020 se realizaron en el Reino Unido ensayos de metoxiflurano como analgésico en medicina de urgencias. [ 85 ]

En 2021, el Hospital Universitario de Oslo y el Innlandet Hospital Trust en Noruega iniciaron un estudio que demostró que el metoxiflurano inhalado es tan eficaz como la morfina intravenosa para el dolor agudo de moderado a intenso. El estudio se publicó en The Lancet . [ 86 ] [ 87 ] A partir de 2026, el servicio de bomberos del municipio de Nordre Land ha implementado el uso de inhaladores de metoxiflurano para el alivio del dolor en casos de lesiones agudas como parte de sus servicios médicos de primera respuesta. [ 88 ]

El metoxiflurano tiene un estatus legal variable en todo el mundo según su uso. Inicialmente se utilizó como anestésico general en las décadas de 1960 y 1970; sin embargo, su aplicación anestésica se suspendió debido a los riesgos de nefrotoxicidad y hepatotoxicidad a dosis altas. [ 89 ] A dosis más bajas, ha sido aprobado como analgésico para el dolor moderado a intenso en muchos países. [ 90 ] En Australia y Nueva Zelanda, el metoxiflurano se ha utilizado ampliamente durante más de 40 años en medicina de urgencias y procedimientos menores. [ 89 ] También está autorizado en la Unión Europea, incluyendo el Reino Unido e Irlanda, para el alivio del dolor relacionado con traumatismos mediante un dispositivo inhalador autoadministrado (Penthrox). [ 89 ] El metoxiflurano se retiró del mercado de Estados Unidos en 2005 debido a problemas de seguridad, pero actualmente se están realizando ensayos clínicos para su reintroducción como analgésico. [ 91 ] En Canadá, está aprobado para el alivio del dolor bajo estrictas directrices. [ 92 ] Su uso sigue siendo solo con receta médica en la mayoría de las regiones, lo que refleja la continua precaución con respecto a posibles efectos secundarios como toxicidad renal y hepática. [ 93 ] [ 91 ]

Referencias

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