Meropenem

El meropenem , vendido bajo la marca Merrem, entre otras, es un antibiótico carbapenémico intravenoso que se utiliza para tratar diversas infecciones bacterianas . ^{[ 3 ]} Algunas de estas incluyen meningitis , infección intraabdominal , neumonía , sepsis y ántrax . ^{[ 3 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor de cabeza, erupción cutánea y dolor en el lugar de la inyección. ^{[ 3 ]} Los efectos secundarios graves incluyen infección por Clostridioides difficile , convulsiones y reacciones alérgicas , incluida la anafilaxia . ^{[ 3 ]} Quienes son alérgicos a otros antibióticos β-lactámicos tienen más probabilidades de ser alérgicos también al meropenem. ^{[ 3 ]} Su uso durante el embarazo parece ser seguro. ^{[ 3 ]} Pertenece a la familia de medicamentos carbapenémicos . ^{[ 3 ]} El meropenem generalmente provoca la muerte bacteriana al bloquear su capacidad para formar una pared celular . ^{[ 3 ]} Es resistente a la degradación por muchos tipos de enzimas β-lactamasas , producidas por las bacterias para protegerse de los antibióticos. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

El meropenem fue patentado en 1983. ^{[ 7 ]} Fue aprobado para uso médico en Estados Unidos en 1996. ^{[ 3 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 8 ] [ 9 ]} La Organización Mundial de la Salud clasifica al meropenem como de importancia crítica para la medicina humana. ^{[ 10 ]}

El espectro de acción incluye muchas bacterias Gram positivas y Gram negativas (incluidas Pseudomonas ) y bacterias anaerobias . El espectro general es similar al de imipenem, aunque meropenem es más activo contra Enterobacteriaceae y menos activo contra bacterias Gram positivas. Meropenem es eficaz contra bacterias que producen β-lactamasas de espectro extendido, pero puede ser más susceptible a la hidrólisis por metalo-β-lactamasas producidas por bacterias. ^{[ 11 ]} Las β-lactamasas son enzimas que las bacterias producen para hidrolizar los antibióticos β-lactámicos, rompiendo el anillo β-lactámico y haciendo que estos antibióticos sean ineficaces. Este mecanismo ayuda a las bacterias a resistir los efectos de antibióticos como las penicilinas, las cefalosporinas y los carbapenémicos, lo que hace que el tratamiento sea más difícil. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} Si bien el anillo β-lactámico en meropenem es más accesible a las moléculas de agua que en otros antibióticos β-lactámicos, lo que facilita el proceso de hidrólisis y una degradación más rápida de las propiedades antibacterianas de meropenem en soluciones acuosas, es más resistente a la degradación por las enzimas β-lactamasas producidas por bacterias que otros antibióticos β-lactámicos. ^{[ 15 ] [ 4 ]}

El meropenem se administra frecuentemente en el tratamiento de la neutropenia febril . Esta afección se presenta con frecuencia en pacientes con neoplasias hematológicas y en pacientes con cáncer que reciben fármacos anticancerígenos que suprimen la formación de médula ósea . El meropenem está aprobado para infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, infecciones intraabdominales complicadas y meningitis bacteriana . ^{[ 4 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

El meropenem es eficaz en el tratamiento de la neumonía bacteriana, incluida la neumonía adquirida en el hospital. ^{[ 19 ]}

En 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación para la combinación de meropenem y vaborbactam para tratar a adultos con infecciones complicadas del tracto urinario . ^{[ 20 ]}

El meropenem se administra por vía intravenosa como una solución acuosa. El meropenem se almacena en viales como un polvo cristalino blanco (que contiene meropenem como el trihidrato mezclado con carbonato de sodio anhidro). ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} Para la administración intravenosa, si se utiliza polvo de meropenem puro (en lugar del polvo mezclado con carbonato de sodio), el meropenem se disuelve en una solución de fosfato monopotásico al 5% , ya que el meropenem es soluble en una solución de fosfato monopotásico al 5% y solo escasamente soluble en agua ^{[ 22 ]} (5,63  mg/mL ). ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} Para la administración intravenosa en bolo, los viales de inyección (que contienen meropenem mezclado con carbonato de sodio) se reconstituyen con agua estéril para inyección. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 24 ]}

El meropenem reconstituido (disuelto) se degrada con el tiempo. ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} La degradación puede estar asociada con un cambio de color de la solución, típico de una hidrólisis del enlace amida del anillo β-lactámico como se observa con la mayoría de los antibióticos β-lactámicos, ^{[ 31 ]} mientras que particularmente para el meropenem el color está cambiando de incoloro o amarillo pálido a amarillo intenso. ^{[ 32 ]} Después de la reconstitución, la solución de infusión de meropenem, preparada con cloruro de sodio al 0,9%, exhibe estabilidad química y física durante un período de 3 horas a una temperatura de hasta25 °C. Si se refrigera (2–8 °C), la estabilidad se extiende hasta 24 horas. Sin embargo, cuando el producto se reconstituye en una solución de dextrosa al 5%, se usa inmediatamente para asegurar su eficacia. ^{[ 27 ]} La degradación del meropenem en una solución acuosa se ve afectada por factores como el pH, la temperatura, la concentración inicial y el tipo específico de solución de infusión utilizada. ^{[ 32 ]} Las soluciones de meropenem no deben congelarse. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

De forma algo paradójica, aunque el meropenem está diseñado para resistir las enzimas bacterianas, aún puede degradarse por el agua. ^{[ 35 ]} Específicamente, el enlace amida en el anillo β-lactámico del meropenem lo hace resistente a muchas β-lactamasas (penicilinasas), que son enzimas bacterianas que pueden degradar la penicilina y antibióticos relacionados como el meropenem. ^{[ 36 ] [ 37 ]} La resistencia del meropenem se debe a la estabilidad del anillo β-lactámico, que es menos susceptible a la hidrólisis por estas enzimas. ^{[ 38 ]} Sin embargo, el meropenem puede hidrolizarse en soluciones acuosas, lo que puede reducir su eficacia. ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]} Por lo tanto, el meropenem requiere una administración lenta y prolongada, o una readministración frecuente, para reemplazar continuamente lo que ha sido hidrolizado por el componente acuoso de la sangre. ^{[ 42 ] [ 43 ]}

El meropenem se administra cada 8 horas. ^{[ 24 ]}

La dosis debe ajustarse en función de la función renal alterada y de la hemofiltración . ^{[ 44 ]}

Los estudios describen la aplicación de la monitorización terapéutica del fármaco meropenem (mediciones de los niveles del fármaco en el torrente sanguíneo a intervalos específicos) para una aplicación óptima. ^{[ 45 ] [ 46 ]}

Al igual que con otros antibióticos betalactámicos, la eficacia del tratamiento depende del tiempo durante el intervalo de dosificación en que la concentración de meropenem se mantiene por encima de la concentración mínima inhibitoria para la bacteria causante de la infección. ^{[ 47 ]} Para los betalactámicos, incluido el meropenem, la administración intravenosa prolongada se asocia con una menor mortalidad en comparación con la infusión intravenosa en bolo, especialmente en infecciones graves o causadas por bacterias menos sensibles, como Pseudomonas aeruginosa . ^{[ 47 ] [ 48 ]}

El meropenem exhibe una permeabilidad deficiente a través del intestino y una baja biodisponibilidad oral debido a sus propiedades hidrofílicas, que inhiben su difusión pasiva a través del epitelio intestinal. ^{[ 49 ]} Los desafíos relacionados con la investigación de la administración oral de meropenem están relacionados con la alta susceptibilidad del meropenem a la degradación a través de la hidrólisis del enlace amida en el anillo β-lactámico, incluso a temperaturas y humedad relativamente bajas. ^{[ 49 ]} Esta inestabilidad puede resultar en la pérdida de la actividad antibacteriana del meropenem. Además, el meropenem es inestable en el ambiente ácido del estómago, lo que lleva a una degradación extensa y pérdida del fármaco después de la administración oral. ^{[ 49 ]} Además, el transporte de eflujo intestinal (secretor) puede bombear el fármaco de vuelta al intestino: los transportadores de eflujo, en particular la glicoproteína P (P-gp), presentes en el tracto gastrointestinal pueden bombear activamente el meropenem de vuelta al lumen intestinal, limitando su absorción y reduciendo la biodisponibilidad oral; En los intentos de administración oral, las bacterias pueden desarrollar resistencia al meropenem al aumentar el eflujo activo del antibiótico a través de transportadores de eflujo, como el sistema de eflujo tripartito MexAB-OprM en Pseudomonas aeruginosa. ^{[ 49 ]} Por eso el meropenem se administra por vía intravenosa. ^{[ 49 ] [ 50 ]}

No existen datos suficientes sobre la administración de meropenem durante la lactancia. Sin embargo, se ha observado que, en general, la concentración de este antibiótico betalactámico en la leche materna es relativamente baja; por lo tanto, no se prevé que los antibióticos betalactámicos induzcan efectos perjudiciales en los lactantes. No obstante, se han notificado casos esporádicos de alteraciones en la flora gastrointestinal del lactante, que se manifiestan como diarrea o candidiasis oral (muguet), asociadas al uso de antibióticos betalactámicos. Sin embargo, estos posibles efectos secundarios no se han investigado exhaustivamente específicamente en el contexto del uso de meropenem; por consiguiente, se desconoce el perfil de seguridad de meropenem en madres lactantes y sus bebés. ^{[ 51 ]}

Aunque el meropenem no está aprobado para su administración intramuscular o subcutánea en humanos, se realizaron estudios que evaluaron la biodisponibilidad del fármaco en gatos y reportaron una biodisponibilidad del 99,69 % para la vía intramuscular y del 96,52  % para la vía subcutánea. Estos estudios también compararon las semividas de eliminación para las vías intravenosa, intramuscular y subcutánea en gatos, reportando duraciones de 1,35, 2,10 y 2,26 horas, respectivamente. ^{[ 52 ]} También se realizó un pequeño estudio sobre la tolerancia local de la administración intramuscular de meropenem en humanos, reportando una tolerancia generalmente buena. ^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]}

Entre los antibióticos, el meropenem es relativamente seguro. ^{[ 4 ] [ 46 ]} Los efectos adversos más comunes son diarrea (4,8%), náuseas y vómitos (3,6%), inflamación en el lugar de la inyección (2,4%), dolor de cabeza (2,3%), erupción cutánea (1,9%) y tromboflebitis (0,9%). ^{[ 55 ]} Muchos de estos efectos adversos se observaron en personas gravemente enfermas que ya tomaban varios medicamentos, incluida la vancomicina . ^{[ 56 ] [ 57 ]} El meropenem tiene un potencial reducido de convulsiones en comparación con el imipenem . Se han notificado varios casos de hipopotasemia grave. ^{[ 58 ] [ 59 ]}

El meropenem reduce rápidamente las concentraciones séricas de ácido valproico . Por consiguiente, las personas que toman ácido valproico para la epilepsia tienen un mayor riesgo de sufrir convulsiones durante el tratamiento con meropenem. En los casos en que no se pueda evitar el uso de meropenem, se debe considerar la prescripción de un anticonvulsivo adicional. ^{[ 60 ]}

Se está investigando el meropenem nebulizado (vía inhalatoria), pero no está aprobado para la prevención de la exacerbación de la bronquiectasia . ^{[ 66 ]}